Immunopathogenese en klinische praktijk Introductie tot allergische reacties op voedsel en het ontwikkelen van tolerantie Immunopathogenese en klinische praktijk

Allergieën zijn multisysteemaandoeningen Bovenste luchtwegen GI-tractus Huid Onderste luchtwegen Dit diagram met overlappende cirkels is bedoeld om het concept te versterken dat allergie een multisysteemaandoening is met overlappende symptomen van de bovenste en onderste luchtwegen, de huid en de gastro-intestinale tractus.

Allergiesymptomen Oog: Pruritus, conjunctivale injectie, tranenvloed. Neus: Pruritus, congestie, niezen, heldere rinorroe. Bovenste luchtwegen: Heesheid, stridor, orofaryngaal of laryngaal oedeem, hoesten, volledige obstructie. Onderste luchtwegen: Beklemd gevoel, dyspnoe, tachypnoe, gebruik van secundaire spieren, cyanose, bronchospasme, ademhalingsstilstand. Cardiovasculair: duizeligheid, zwakte, collaps, epileptische aanvallen, tachycardie, hypotensie, aritmie, hartstilstand. Huid: Warmtegevoel, warmteopwellingen, erytheem, gegeneraliseerde pruritus, urticaria, angio-oedeem. Gastro-intestinaal: Misselijkheid, braken, buikkrampen, pijn, diarree (vaak bloederig bij zuigelingen) . Deze slide vermeldt de orgaansystemen en de relevante allergiesymptomen.

Verloop atopische symptomen met leeftijd rinitis Atopische dermatitis GI-ontsteking astma geboorte 0,5 1 3 7 15 leeftijd [jaren] Deze slide illustreert de relevantie van voedselallergenen in het begin van het leven die afneemt met de leeftijd, en de toenemende invloed van luchtallergenen vanaf de geboorte. Bijkomend wordt de zogenaamde ‘allergische mars (allergic march)’ getoond die beschrijft dat allergie vaak initieel de huid aantast met atopisch eczeem en het gastro-intestinale stelsel met voedselallergieën. Tijdens de verdere kinderjaren wordt dit minder belangrijk terwijl allergieën van de luchtwegen zoals astma en allergische rinitis belangrijker worden. voedselallergenen luchtallergenen Wahn U. Allergologie Kapitel 7 klinik 7.6 Allergische Erkrankungen im säuglings und kindesalter

Allergische sensibilisatie bij astma, eczeem en maag-darm-verschijnselen KOLIEK > 50%  50%  25% Bij kinderen gaan aandoeningen als astma, eczeem en chronische maag-darmverschijnselen als koliek vaak gepaard met allergische sensibilisatie, zoals hier aangegeven. De gegeven percentages zijn schattingen op basis van een aantal onderzoeken en op klinische ervaring. Let op, sensibilisatie wil nog niet zeggen causaal verband! Allergische sensibilisatie Allergische sensibilisatie Koemelk- allergie

Definitie van allergie Overgevoeligheidsreacties Allergie – immuungemedieerd Niet-allergische overgevoeligheids-reacties (bijv. toxiciteit, enzymdefecten...) De huidige definitie van allergie is tamelijk breed en omvat alle immuungemedieerde overgevoeligheidsreacties, die al dan niet IgE-gemedieerd kunnen zijn. Het is belangrijk allergische reacties te onderscheiden van niet-immuungemedieerde overgevoeligheid. Niet-allergische overgevoeligheid (bijv. lactose-intolerantie door een primair ontbreken of een voorbijgaande deficiëntie van lactase, farmacologisch [cafeïne], accidentele ingestie van histamine [scombroïdreactie], directe irritatie [bijv. refluxoesofagitis]) Artikel na te lezen op http://www.pitactief.nl/index.php?id=57 IgE-gemedieerd Niet-IgE-gemedieerd SGO Johansson et al. Revised nomenclature for allergy for global use: Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003 J Allergy Clin Immunol 2004;113:832-6

Tijdsduur tot allergische reacties Anafylaxie (shock) Urticaria (galbulten) Insectengifallergie Latexallergie Enteritis (diarree) Colitis (bloederige ontlasting) Eosinofiele oesofagitis /gastritis Allergische alveolitis Minuten Uren Onmiddellijk Vertraagd Atopisch eczeem /dermatitis syndroom (AEDS) Allergische rinitis Allergisch astma Geneesmiddel allergie Allergische reacties kunnen worden onderverdeeld in onmiddellijke en vertraagde. De dia toont een reeks allergische aandoeningen met de aanduiding van het type waartoe ze gewoonlijk behoren. Het is belangrijk zich te realiseren dat veel allergische aandoeningen zowel onmiddellijke als vertraagde componenten kennen. Onmiddellijke allergische reacties zijn doorgaans IgE-gemedieerd, terwijl vertraagde allergische reacties doorgaans niet-IgE-gemedieerde immuunresponsen zijn. Goed gedefinieerde mechanismen Gemakkelijk te diagnosticeren Gevalideerde tests Mechanismen minder goed gedefinieerd Moeilijker te diagnosticeren Geen gevalideerde tests (behalve mogelijk de huidplakproef bij eczeem)

Niet-IgE-gemedieerde allergische responsen II Effectorfase Niet zo goed gedefinieerd en moeilijker te herkennen Uit zich met name in maag-darmklachten Diagnose is gebaseerd op klinisch vermoeden, verbetering van klachten en/of verschijnselen na eliminatiedieet in combinatie met een provocatietest waarmee dezelfde klachten en verschijnselen kunnen worden gereproduceerd De vertraging van de respons na provocatie is cruciaal voor differentiatie APC (B-cel, Mø, dendritische cel) T-cel IL-4, IL-13 Deze dia vat aspecten samen van niet-IgE-gemedieerde responsen aangezien deze niet zo goed gedefinieerd en lastiger te herkennen zijn. Het betreft voornamelijk celgemedieerde reactiviteit, opgewekt door allergeenspecifieke T-cellen en de afgifte van immuunmediatoren, hetgeen leidt tot de rekrutering van ontstekingscellen (zoals eosinofielen). Van belang is dat bepaalde tekenen ook zouden moeten helpen om ze te onderscheiden van allergieën als chronische diarree, steatorroe, obstipatie, ondervoeding en gastro-oesofageale reflux. Artikelen na te lezen op http://www.pitactief.nl/index.php?id=57 Eosinofielen Basofielen Asher et al 2000 Allergy Vol 55 pp 1069-88; Benhamou et al 2009 Swiss Med Wkly Vol 139 pp 300-7 Degranulatie & ziekte-uitkomst .

Diagnose voedselallergie ANAMNESE ELIMINATIE EN PROVOCATIE specifiek IgE in serum of huidpriktest wordt niet geadviseerd in de 1e lijn

Allergische sensibilisatie betekent niet altijd allergie Deze slide is bedoeld om de nadruk te leggen op het feit dat sensibilisatie voor een allergeen die opgespoord wordt door de testen, niet noodzakelijk resulteert in een allergische reactie. Allergische sensibilisatie voor voedingsmiddelen bijvoorbeeld kan vaak worden opgespoord niettegenstaande de geteste persoon deze voedingsmiddelen regelmatig kan eten zonder ook allergiesymptomen te hebben. Normaal Sensibilisatie Allergische reactie

Anamnese Symptomen direct na inname (<2 uur) Reproduceerbare symptomen Persisterende klachten van 2 of meer orgaansystemen Positieve FA voor atopie Ontstaan van allergische klachten bij overgang van BV naar flesvoeding

Eliminatie Bij verdenking koemelkallergie Koemelkvrij -intensief gehydrolyseerde zuigelingenvoeding -geen indicatie vrije aminozuren Moeder volledig BV - koemelkvrij dieet moeder Na tenminste 4 weken gevolgd door provocatie

Provocatie (1) OPEN DUBBELBLIND PLACEBOGECONTROLEERD DBPCFC “gouden standaard”

Provocatie (2) Open provocatie is uitstekend geschikt om koemelkallergie uit te sluiten ( 50% kans op fout-positieve uitslag) DBPGVP is enige manier om diagnose koemelkallergie te bevestigen (bewerkelijk, arbeidsintensief)

Verdenking koemelkallergie Dit schema muv het roze stuk nu gebruiken als samenvatting van bovenstaande Straks terugkomen op roze stuk

Diagnose gesteld (1) Diagnose Koemelkallergie gesteld Intensief gehydrolyseerde zuigelingenvoeding Bijvoeding vanaf 4 maanden Vanaf 6 mnd soja als aanvulling Vanaf 9-12 mnd bij kinderen met milde klachten elk half jaar provocatie

Diagnose gesteld (2) Denk aan de diëtist Onterechte diëten kunnen nadelige gevolgen hebben. Er zijn geen bewezen effectieve maatregelen die voedselallergie kunnen voorkomen.

Verdenking koemelkallergie Nu het roze stuk bespreken: wanneer verwijzing naar 2e lijn

Verwijzen naar 2e /3e lijn Ernstige symptomen -ademhalingsproblemen -wegraking/shock -angio oedeem -ernstige gastrointestinale verschijnselen -ernstig therapieresistent eczeem Groeivertraging Ouder dan 1 jaar met bijkomende problematiek Waar we met name bang voor zijn (zeker in kader van uitvoeren van DBPGVP op CB) zijn de anafylactische reacties. Daarom hier in deze en volgende dia’s enkele woorden aan gewijd (en dus evt trainen met epipen/Jext)

Werkdefinitie van anafylaxie Plotseling optreden en snelle progressie van de verschijnselen Levensbedreigende luchtweg- en/of ademhalings- en/of circulatieproblemen Huid- en/of slijmvliesveranderingen (rood worden, urticaria, angio-oedeem) Maag-darmverschijnselen kunnen ook aanwezig zijn Tot de IgE-gemedieerde reacties van het onmiddellijke type behoort de zo gevreesde anafylaxie. Er zijn veel definities van anafylaxie geformuleerd, waarvan de meeste nogal gecompliceerd zijn en zinvoller voor onderzoeken dan voor gebruik in de dagelijkse klinische praktijk. De werkdefinitie van anafylaxie luidt: (lees de dia). Resuscitation Council (UK) Spoedbehandeling van anafylactische reacties – richtlijnen voor zorgverleners 01/2008

Aanpak van allergische reacties/anafylaxie Voorlichting van patiënt/ouders is van het grootste belang Individuele behandelplannen, advies voor school/kinderopvang Trainen van patiënt/ouders in spoedbehandeling Antihistaminicum: onmiddellijk na contact/ingestie, of bij jeuk, urticaria, angio-oedeem, maag-darmverschijnselen Adrenaline: i.m. auto-injector direct bij respiratoire of cardiovasculaire verschijnselen, nadien antihistaminica Antiastmatica: bij bronchusobstructieve verschijnselen een hoge dosis geïnhaleerd salbutamol direct aansluiten aan adrenaline Bel 112 (hulpdiensten) als adrenaline moet worden toegediend Vragen ???? Afronding eerste deel presentatie

Zijn er strategieën om kinderen met KMA sneller te laten herstellen Zijn er strategieën om kinderen met KMA sneller te laten herstellen ? (dus tolerantie ontwikkeling bevorderen) Deel 2

Orale tolerantie: Concept Tolerantie wordt gedefinieerd als de actieve non-respons van het immuunsysteem op een antigeen dat via orale weg wordt toegediend. Een tekortkoming in de opbouw of het behoud van de orale tolerantie voor een voedselantigeen tijdens de kinderjaren zal leiden tot een specifieke voedselallergie. Het is bekend dat de meeste zuigelingen en kinderen die allergisch zijn voor koemelkeiwit of kippeneiwit na verloop van tijd over hun allergie heen groeien, terwijl oudere kinderen en volwassenen die allergisch zijn voor andere soorten voedingsmiddelen gedurende de rest van hun leven hiervoor allergisch blijven (bijvoorbeeld: allergie voor pinda’s). Artikelen na te lezen op http://www.pitactief.nl/index.php?id=57 Ko J et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005 Niggemann B et al. Allergy 2006

Hypothese: verlies van tolerantiefactoren  allergie ‘Tolerogeen mechanisme’ Geen allergie Het feit dat allergische sensibilisatie soms met een hoog gehalte aan specifiek IgE mogelijk is bij personen die het geteste allergeen verdragen, betekent dat er bijkomende ‘tolerogene mechanismen’ moeten bestaan die allergische reacties voorkomen ook al zijn specifiek IgE en het geschikte allergeen aanwezig. Voedselallergieziekten komen vaak voor tijdens de kinderjaren en kunnen een afbraak of het falen van de inductie of het behoud van de orale tolerantie betekenen (Strobel en Mowat 1998). De aard van dergelijke tolerogene mechanismen wordt momenteel onderzocht. Sensibilisatie Allergische reactie ‘Tolerogeen mechanisme’

Immuunsysteem en tolerantie-inductie Voedsel-antigenen Naïeve CD4+ T-cel - Na inname worden eiwitten verteerd (pepsine, HCL, peptidasen), wat resulteert in verminderde immunogeniciteit van het eiwit. - Voedselantigenen worden door verschillende celtypes opgenomen die als antigeen presenterende cellen (APC) dienen. - Interactie tussen APC en naïeve T-cellen bepalen het soort respons. Deze slide is een vereenvoudigde schematisch voorstelling van de immuunrespons die resulteert in allergie. De immuunrespons hangt af van twee signalen: -1e signaal: is het antigeen dat de immuunrespons uitlokt. -2e signaal: is het signaal dat de betrokken T-cel geeft, nl. allergie versus orale tolerantie. De antigenen worden in het darmlumen herkend door antigeen presenterende cellen (APC’s). De APC omringen de darm en verzamelen vreemd materiaal (zoals allergenen) uit het darmlumen. Het antigeen dat in het darmlumen voorkomt, vertegenwoordigt het eerste signaal dat nodig is voor de immuunrespons. De APC presenteert het antigeen aan de naïeve T-cellen. Afhankelijk van de omstandigheden waarin het antigeen wordt gepresenteerd, zullen de T-cellen differentiëren in een TH-1- (infectie, auto-immuniteit), TH-2- (allergie) of Treg (tolerantie)-respons. Bij omstandigheden die een allergie bevorderen, zal de immuunrespons T-cel-differentiatie in TH-2 zijn. Het tweede signaal is bijvoorbeeld interleukine-4 of interleukine-5 die de allergie promoten. Het tweede signaal wordt beïnvloed door genetische predispositie en omgevingsfactoren zoals roken. TH-1 = T helpercel 1 Treg = regulatoire T-cel TH-2 = T helpercel 2 Na vertering worden de voedselallergenen verzameld door GI dendritische cellen. Deze cellen zijn antigeen presenterende cellen. Dendritische cellen gaan voort naar het darm geassocieerd lymfoïd weefsel en interacteren met naïeve T-cellen. Dit proces kan tot twee resultaten leiden: een TH-1 respons geïnduceerd door Treg, wat leidt tot de ontwikkeling van de tolerantie voor het voedselallergeen of een TH-2 respons met IgE-productie – zoals bij een allergie. Dendritische cel

Factoren die de tolerantie-inductie beïnvloeden 1 Vroege introductie van het allergeen kan belangrijk zijn om de ontwikkeling van voedselallergieën bij zuigelingen te voorkomen. Leeftijd: Antigeen dosis: Wijze van antigeenblootstelling: Hoge doses antigeen bevorderen anergie of deletie, terwijl lage doses de tolerantie bevorderen door inductie van T-reg. Inname van het allergene eiwit kan zijn allergene eigenschappen veranderen. Leeftijd: Vroege introductie van het allergeen kan belangrijk zijn om de ontwikkeling van voedselallergieën bij zuigelingen te voorkomen. Dosis: Hoge doses antigeen bevorderen anergie of deletie, terwijl lage doses de tolerantie bevorderen door inductie van T-reg. Wijze: Als een voedingsallergeen wordt ingenomen, wordt het blootgesteld aan maagzuur en aan darmproteasen. Er werd getoond dat de blootstelling van pinda-eiwitten via de huid de allergische sensibilisatie versterkt in plaats van de tolerantie te induceren (Lack et al. Factors Associated with the Development of Peanut Allergy in Childhood. N Engl J Med 2003;348:977-85.; Strid J, Hourihane J, Kimber I, Callard R, Strobel S. Epicutaneous exposure to peanut protein prevents oral tolerance and enhances allergic sensitization. Clin Exp Allergy 2005;35:757–766). Commensale flora van de gastheer: men heeft gezien dat muizen die in een kiemvrije omgeving opgroeien geen tolerantie ontwikkelen. Antigeensamenstelling: belangrijke voedselallergenen zijn wateroplosbare glycoproteïnen met een grootte van 10 tot 70 kD en relatief bestand tegen hitte, zuur en proteasen. De oplosbaarheid van voedingseiwitten kan beïnvloed worden door de manier waarop het voedsel wordt bereid. Bijvoorbeeld: in China en in de Verenigde Staten is er een gelijkaardige pindaconsumptie, maar in de Verenigde Staten ziet men een groter percentage allergieën voor pinda’s. In de VS worden de pinda’s geroosterd terwijl ze in China worden gekookt of gefrituurd. De hoge temperatuur van het roosteren (180 ◦C) van de pinda’s leidt tot een reactie van Maillard die de stabiliteit en de allergeniciteit verhoogt en waardoor de binding aan pindaspecifieke IgE wordt versterkt. Land MH et al. Immunol Allergy Clin N Am 2011

Factoren die de tolerantie-inductie beïnvloeden 2 Commensale flora gastheer: Antigeensamenstelling: Probiotica De omgeving van kiemen zou de ontwikkeling van de tolerantie kunnen beïnvloeden. De oplosbaarheid van voedingseiwitten kan beïnvloed worden door de manier waarop het voedsel wordt bereid; bereidingswijze kan dus de tolerantie-ontwikkeling beïnvloeden. Leeftijd: Vroege introductie van het allergeen kan belangrijk zijn om de ontwikkeling van voedselallergieën bij zuigelingen te voorkomen. Dosis: Hoge doses antigeen bevorderen anergie of deletie, terwijl lage doses de tolerantie bevorderen door inductie van T-reg. Wijze: Als een voedingsallergeen wordt ingenomen, wordt het blootgesteld aan maagzuur en aan darmproteasen. Er werd getoond dat de blootstelling van pinda-eiwitten via de huid de allergische sensibilisatie versterkt in plaats van de tolerantie te induceren (Lack et al. Factors Associated with the Development of Peanut Allergy in Childhood. N Engl J Med 2003;348:977-85.; Strid J, Hourihane J, Kimber I, Callard R, Strobel S. Epicutaneous exposure to peanut protein prevents oral tolerance and enhances allergic sensitization. Clin Exp Allergy 2005;35:757–766). Commensale flora van de gastheer: men heeft gezien dat muizen die in een kiemvrije omgeving opgroeien geen tolerantie ontwikkelen. Antigeensamenstelling: belangrijke voedselallergenen zijn wateroplosbare glycoproteïnen met een grootte van 10 tot 70 kD en relatief bestand tegen hitte, zuur en proteasen. De oplosbaarheid van voedingseiwitten kan beïnvloed worden door de manier waarop het voedsel wordt bereid. Bijvoorbeeld: in China en in de Verenigde Staten is er een gelijkaardige pindaconsumptie, maar in de Verenigde Staten ziet men een groter percentage allergieën voor pinda’s. In de VS worden de pinda’s geroosterd terwijl ze in China worden gekookt of gefrituurd. De hoge temperatuur van het roosteren (180 ◦C) van de pinda’s leidt tot een reactie van Maillard die de stabiliteit en de allergeniciteit verhoogt en waardoor de binding aan pindaspecifieke IgE wordt versterkt. Er is bewijs dat aantoont dat de effecten van probiotica stamspecifiek zijn. Met andere woorden, de effecten die in klinische studies voor een specifieke stam worden aangetoond (d.w.z. LGG) kunnen niet veralgemeend worden naar de rest van de probiotica, zelfs niet naar andere Lactobacillus species. Probiotica kunnen (stamspecifiek!) net als de commensale flora via het darmslijmvlies tolerantie-ontwikkeling bevorderen. Land MH et al. Immunol Allergy Clin N Am 2011

Tolerantie-inductie via borstvoeding I Orale tolerantie Transfer antigeen door de darmbarrière naar moedermelk Voedsel- of omgevings- antigeen Antigeenverwerking door spijsverterings-systeem van de moeder Mogelijke invloed van de moeder op neonatale tolerantie-inductie via de borstvoeding. Zie toelichting op de volgende sheet. Aangepaste afbeelding uit: V Verhasselt. Mucosal Immunology 2010

Tolerantie-inductie via borstvoeding II Moedermelk: TGF-β, IL10, vit A, Tolerogene immuunmediatoren Groeifactoren darmen (EGF, TGF-β, ...) Prebiotica (oligosacchariden, glycoproteïnen) Antimicrobieel (lysozym, lactoferrine, IgA, ...) Modulerende factoren microbiota Antigeenvrij/Gebonden met IgA/Gebonden met IgG Tolerogene peptiden Mogelijke invloed van de moeder op neonatale tolerantie-inductie via de borstvoeding. Voordat de ingenomen lucht- en voedselantigenen de melk bereiken, worden ze verwerkt door het spijsverteringsstelsel van de moeder dat zou kunnen bijdragen tot het genereren van tolerogene peptiden. Afhankelijk van de blootstelling aan antigenen van de moeder en de permeabiliteit van de melkklier kunnen wisselende hoeveelheden antigenen in de moedermelk worden aangetroffen. De sensibilisatie van de moeder voor ingenomen allergenen zal bepalen of de overgebrachte antigenen vrij in de melk zullen worden aangetroffen of gebonden aan antigeenspecifieke IgA en IgG. De aanwezigheid van IgA zal de antigenen vangen en hun overdracht naar het kind voorkomen, terwijl aan IgG gebonden antigenen zeer efficiënt door de darmbarrière van het kind zullen worden gebracht door middel van de Fc Rn. De volgroeiing van het darmepitheel zal versneld worden door de aanwezigheid van groeifactoren zoals de epidermale groeifactor (EGF) en de transformerende groeifactor (TGF β) in moedermelk. De aanwezigheid van immunomodulerende factoren in melk zoals TGF-β zullen de tolerantie-inductie voor de overgebrachte antigenen bevorderen. Ten slotte zullen prebiotica, zoals oligosacchariden, die aanwezig zijn in de moedermelk, leiden tot de ontwikkeling van microbiota waardoor de immuuntolerantie-inductie zal worden bevorderd. Aangepaste afbeelding uit: V Verhasselt. Mucosal Immunology 2010

Nieuwe (=huidige) richtlijn voor introductie van bijvoeding Kinderen zonder positieve gezins-anamnese voor allergie 4 tot 6 maanden. 4 tot 6 maanden. Kinderen met positieve gezins-anamnese voor allergie Conceptrichtlijn Voedselovergevoeligheid Jeugdgezondheidszorg 2012 Ten aanzien van de introductie van bijvoeding gaat men uit van het concept van het bestaan van een windowfase tussen de 4-6 maanden waarin tolerantie gaat ontstaan (Nwaru et al. 2010; Snijders et al. 2008; Zutavern et al. 2004). Er werd geen preventief effect aangetoond van uitstel van introductie van bijvoeding waardoor het advies is - ook voor de hoogrisico groep - om bijvoeding vanaf 4 maanden te introduceren (Sausenthaler et al. 2011; Tromp et al. 2011; Zutavern et al. 2006; Zutavern et al. 2008). Dit advies is in tegenspraak met het advies van de World Health Organization om 6 maanden exclusieve borstvoeding te geven. Het advies van de WHO wordt echter gegeven met het oog op het risico op ondervoeding en infecties bij jonge kinderen in ontwikkelingslanden en niet ter preventie van voedselallergie. 3.5 Aanbevelingen Advies voor alle kinderen: • bij voorkeur borstvoeding gedurende 4-6 maanden (liever langer) • bijvoeding starten vanaf 4 maanden Advies voor hoogrisicogroep met een positieve gezinsanamnese voor atopie: • exclusieve borstvoeding gedurende 4 maanden • bij voorkeur doorgaan met borstvoeding • partieel gehydrolyseerde zuigelingenvoeding wordt niet aanbevolen omdat het niet effectief is in de preventie van koemelkallergie • intensief hydrolysaat wordt afgeraden Verstrek ouders informatie over de mogelijk beperkte effecten van deze maatregelen.

Verdere toekomst voor richtlijnen voor introductie van bijvoeding? Kinderen zonder positieve gezins-anamnese voor allergie 4 tot 6 maanden. 4 tot 6 maanden, Vroege introductie van allergene voedingsmiddelen? Kinderen met positieve gezins-anamnese voor allergie Is dit de toekomst?? Aangezien de vroege introductie van allergene voedingsmiddelen zou kunnen beschermen tegen latere allergiesymptomen, is het mogelijk dat allergene voedingsmiddelen zoals eieren, pinda’s, schaalvruchten of vis in de toekomst als eerste zouden moeten worden geïntroduceerd, namelijk op de leeftijd van 4 maanden. (zie volgende dia’s)

Impact van de diagnose voedselallergie 39% meer tijd nodig voor boodschappen Aanzienlijk hogere kosten Kwaliteit van leven verminderd in onderzoeken in het Verenigd Koninkrijk, de VS en in Azië Risico van slechtere voeding Langdurige impact op eetgedrag Risico van fatale reactie Het is duidelijk vastgesteld dat de aanwezigheid van een voedselallergie een grote impact heeft op de kwaliteit van leven, niet alleen van de kinderen zelf, maar ook van het hele gezin. Alles wordt lastiger met een voedselallergie – boodschappen doen, reizen, sociale gebeurtenissen, school... Daarnaast zijn er diverse zorgen over de volwaardigheid van het dieet (in het bijzonder bij melkallergie), de toegenomen prevalentie van voedingsgerelateerd gedrag en IgE-gemedieerde allergie, en de constante angst voor anafylaxie. Al dit onderzoek heeft betrekking op IgE-gemedieerde allergie, aangezien er op dit moment nog zeer weinig gegevens zijn over de ziektelast door niet-IgE-gemedieerde allergie. Bock SA et al. JACI 2001. Primeau MN et al. Clin Exp Allergy 2000. Avery NJ et al. Pediatr Allergy Immunol 2003. Leung et al. Clin Exp All 2009. Flokstra-de Blok B et al. Allergy 2010.

Behandeling voor voedselallergie I De huidige behandelmogelijkheden voor voedselallergie zijn onder meer: Adequate farmacotherapie in geval van accidentele blootstelling aan het antigeen Strikt mijden van allergenen (eliminatiedieet) De kwaliteit van leven van kinderen met voedselallergie is aangetast: er is nog steeds een aanzienlijk risico van een allergische reactie door de inname van kleine hoeveelheden van het allergeen vanuit verborgen bronnen (bijv. bewerkt voedsel, geneesmiddelen, enz.). Dit vormt een sociale beperking en er kunnen zich zelfs dodelijke gevallen voordoen. Patiënten moeten zelf-injecteerbare geneesmiddelen (adrenaline) bij zich dragen om allergische reacties onmiddellijk te behandelen. Chapman JA et al. Ann. Allergy Asthma Immunol 2006

Behandeling voor voedselallergie II Specifieke orale tolerantie-inductie: SOTI Er zijn ten minste twee typen benaderingen: CONVENTIONEEL SNEL Beginnen met zeer lage doses eiwit en ophoging elke 24 uur met minder dan de dubbele dosis toegediend gedurende een periode van 2–3 maanden. Daarnaast starten met een zeer lage dosis eiwitten, maar toenemend ongeveer elke 2 uur, met verdubbeling van de dosis bij elke stap in een periode van 1 week. Zie http://www.pitactief.nl/index.php?id=57 voor artikelen Specific Oral Tolerance Induction (SOTI, opbouwen van tolerantie door voortdurende lichte provocaties) is voorgesteld als de adequate term voor verschillende protocollen gericht op het induceren van tolerantie voor koemelk via de orale route. Onderzoeken suggereren dat er door OIT (orale immuuntherapie) immunologische onderdrukking optreedt, maar dat de effectiviteit waarmee tolerantie wordt geïnduceerd, onduidelijk blijft (Staden U, Rolinck-Werninghaus C, Brewe F, et al. Specific oral tolerance induction in food allergy in children: efficacy and clinical patterns of reaction. Allergy 2007;62(11):1261–9.) Nauwgezette monitoring tijdens SOTI is geboden (Staden et al. Specific oral tolerance induction in food allergy in children: efficacy and clinical patterns of reaction. Allergy 2007: 62: 1261–1269). Er zijn meer onderzoeken nodig om de veiligheid, werkzaamheid en mechanismen van OIT te beoordelen. De huidige consensus luidt dat we nog niet klaar zijn voor stelselmatige toepassing van SOTI in de klinisch praktijk (Sicherer & Sampson, Food Allergy: Recent Advances in Pathophysiology and Treatment. Annu. Rev. Med. 2009; 60:261–77). Niggemann B. Allergy 2006

≠ Nieuwe benaderingen TOLERANTIE DESENSIBILISATIE Bij desensibilisatie wordt het allergeen tijdens de behandeling ingenomen zonder dat er verschijnselen optreden, maar het moet wel dagelijks worden ingenomen. Zodra eenmaal tolerantie is opgebouwd, kan het voedsel echter worden ingenomen zonder dat er allergieverschijnselen optreden, ondanks periodes van onthouding. SOTI-protocollen induceren desensibilisatie, maar geen tolerantie.

Immuunsysteem en tolerantie-inductie Voedsel-antigenen Naïeve CD4+ T-cel Het zou mooi zijn als we het immuunsysteem kunnen sturen in de richting van respons geïnduceerd door Treg, wat leidt tot de ontwikkeling van de tolerantie voor het voedselallergeen? Dendritische cel

LGG en de opbouw van tolerantie 80 zuigelingen met vermoede koemelkallergie. Gerandomiseerd naar een groep die EHCF + LGG of controle kreeg. Na remissie van verschijnselen koemelkallergie bevestigd met orale provocatie bij 55 patiënten (onderzoekspopulatie). Nieuwe provocatie bij 6 en 12 maanden. Op beide tijdpunten hadden in de LGG-groep significant meer zuigelingen tolerantie opgebouwd dan in de controlegroep. In een centraal gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek lieten Berni-Canani en collega's (2012) zien dat LGG gepaard kan gaan met een versnelde opbouw van orale tolerantie bij zuigelingen met koemelkallergie.1 Tachtig zuigelingen met koemelkallergie (1–12 maanden oud) werden gerandomiseerd naar voeding met Nutramigen® met LGG of een controleflesvoeding (Nutramigen®).1 Na een volledige en stabiele remissie van koemelkallergie (3-4 weken) werd een dubbelblinde placebogecontroleerde voedselprovocatie uitgevoerd. Alleen de 55 kinderen met een positieve provocatietest bleven opgenomen in het onderzoek.1 Zuigelingen werden getest op de opbouw van tolerantie na 6 en 12 maanden dieetinterventie.1 Na 6 maanden had in de controlegroep slechts 21% (6/28) tolerantie voor koemelk opgebouwd tegenover 59% in de groep met Nutramigen® + LGG (16/27).1 Zuigelingen met persisterende koemelkallergie gingen verder met de dieetinterventie gevolgd door een nieuwe provocatie bij 12 maanden.1 Bij 12 maanden hadden 9 van de 22 overgebleven zuigelingen in de controlegroep tolerantie voor koemelk opgebouwd (wat het totaal bracht op 54% van de oorspronkelijk groep). In de groep met Nutramigen® + LGG daarentegen hadden 6 van de overgebleven 11 zuigelingen tolerantie voor koemelk opgebouwd (wat het totaal bracht op 81% van de oorspronkelijk groep).1 Referenties: 1. Berni-Canani R., Nocerino R, Terrin G et al. Effect of Lactobacillus GG on tolerance acquisition in infants with cow's milk allergy: A randomized trial. J Allergy Clin Immunol 2012;129:580-2. Berni-Canani R. et al. J Allergy Clin Immunol 2012.

LGG en orale tolerantie LGG induceert orale tolerantie via een mechanisme met twee signalen Eerste signaal: KME resten KME resten Naïeve CD4+ T-cel Om een zuigeling met KMA te behandelen, hebben we een formule met een sterk gehydrolyseerd eiwit nodig. Als de zuigeling een formule krijgt die gebaseerd is op aminozuren, zijn de vrije aminozuren niet meer in staat om het immuunsysteem te stimuleren. Om bij dat kind de tolerantie te bereiken, moeten we het immuunsysteem stimuleren. De toevoeging van lactobacillus GG moduleert de immuunrespons waardoor de tolerantie wordt bevorderd. TH-1 = T helpercel 1 Treg = regulatoire T-cel TH-2 = T helpercel 2 Dendritische cel Tweede signaal: LGG Rosendal A et al. J Dairy Sci 2000 Takagi H et al. Peptides 2010

LGG en orale tolerantie Patiënten behandeld met EHCF LGG bereikten sneller tolerantie dan patiënten behandeld met EHCF zonder toevoeging van probiotica. 6 maanden na een negatieve voedselprovocatietest werden de patiënten opnieuw geëvalueerd, alle patiënten behielden tolerantie zonder bijwerkingen. De resultaten suggereren dat een actief uitsluitingsdieet (gebaseerd op LGG suppletie van EHCF) dat de symptomen van KMA behandelt en de tijd tot het verwerven van de tolerantie vermindert, één optie zou kunnen zijn om te gebruiken bij het variërende patroon van de ziekte dat wordt gekenmerkt door het steeds meer blijven bestaan van de allergie tot op latere leeftijd. Zie artikel op http://www.pitactief.nl/index.php?id=57 Canani B et al. J Allergy Clin Inumnology 2011

Conclusies Tolerantie wordt gedefinieerd als een actieve niet-respons van het immuunsysteem op een antigeen. Als dit proces faalt, kan dit resulteren in een specifieke voedselallergie. Om de tolerantie te bereiken, is er een bepaalde vorm van blootstelling aan het antigeen nodig. Leeftijd en manier waarop blootstelling plaatsvindt, dosis van het antigeen, microbiële flora en probiotica beïnvloeden de orale tolerantie-inductie bij zuigelingen met KMA en kunnen het herstel van een KMA versnellen Bij alle baby’s zou men met bijvoeding moeten starten tussen de leeftijd van 4 en 6 maanden