Medicijnen tegen zeldzame erfelijke ziekten: Grote oplossingen voor kleine aantallen Dr. Stan van de Graaf Tytgat Instituut voor Lever- en Darmonderzoek, AMC Amsterdam Funding: Zonmw, European Research Council, Stichting BRIC de leverziekte

Wat gaat er mis bij erfelijke ziekten? 2 meter lang ~25.000 genen Gen (~stukje DNA) RNA start stop Eiwit-code

Stappenplan medicijn erfelijke ziekte Betrokken genen? Welke mutaties? Moleculair/Cellulair defect Moleculair target voor farmacologisch ingrijpen Medicijn werkzaam in lab Medicijn werkzaam/veilig in diermodellen Klinische Trials Registratie voor 1 bepaalde ziekte

ATP8B1 deficiëntie & leverziekte Pawlikowska et al J of Hepatol 2010

Problemen Stappenplan Erfelijke ziektes meestal zeldzaam (soms 1 per miljoen) Betrokken genen? Veel mutaties, soms maar 1 patient per mutatie Welke mutaties? Probleem in cel afhankelijk van mutatie Moleculair/Cellulair defect Medicijn werkzaam in lab Moleculair target voor farmacologisch ingrijpen Diermodel vaak afwezig Medicijn werkzaam in lab trage uitlees voor werking in mensen Medicijn werkzaam/veilig in diermodellen Lage aantallen voor klinische trials Klinische Trials Registratie voor specifiek gendefect/enkele mutatie Registratie voor 1 bepaalde ziekte

Hoe nemen we deze horde? Ziekte A >6000 zeldzame ziekten mutatie 1 medicijn 1 Ziekte A mutatie 2 medicijn 2 mutatie 3 medicijn 3 >6000 zeldzame ziekten (vaak genetisch defect) 26-30 miljoen patiënten in Europa mutatie 97 medicijn 9997 Ziekte Z mutatie 98 medicijn 9998 mutatie 99 medicijn 9999

Specifieke versus algemene oplossing Specifieke oplossing Niet te repareren Algemene oplossing

Hoe nemen we deze horde? Bundelen ziekten mutatie 1 verstoorde eiwit-vouwing Vouwings-medicijn X medicijn 1 medicijn 2 medicijn 3 medicijn 9997 medicijn 9998 medicijn 9999 medicijn 4 medicijn 5 medicijn 6 Ziekte A mutatie 2 mutatie 3 mutatie 4 Ziekte B mutatie 5 mutatie 6 mutatie 97 Ziekte Z mutatie 98 mutatie 99

Eiwitvouwing en Stappenplan Betrokken genen? Welke mutaties? Moleculair/Cellulair defect Moleculair target voor farmacologisch ingrijpen Medicijn werkzaam/veilig in diermodellen Medicijn werkzaam in lab Lage aantallen voor klinische trials Klinische Trials Voldoende patiënten voor klinische trials Registratie voor meerdere ziekten/genetische mutaties Registratie voor 1 bepaalde ziekte

Eiwitvouwing eiwit RNA DNA RNA

medicijnen voor eiwit-vouwingsproblemen Specialist (corrector) Algemene aanpak (proteostase regulator)

Metafoor voor proteostase-regulator Maak de (te) strenge cel milder

Metafoor voor proteostase-regulator Maak de (te) strenge cel milder Te laat bij controle-post Verkeerde kleur muts U mag niet naar de finish!

ATP8B1 I661T : probleem in eiwitvouwing Verbetering met ‘algemene’ aanpak Sommige stoffen tegen taaislijmziekte werken hier ook (terwijl ATP8B1 eiwit totaal niet lijkt op CFTR eiwit) Combi van stoffen werkt beter Beperkt herstel wellicht klinisch voldoende Gezond gemuteerd zonder behandeling gemuteerd na behandeling 25 50 75 100 Juiste locatie in de cel Van der Velden et al. Hepatology 2010

Hoe nemen we deze horde? Bundelen ziekten mutatie 1 verstoorde eiwit-vouwing Vouwings-medicijn X Ziekte A mutatie 2 mutatie 3 verstoorde RNA splicing verstoorde RNA-splicing Splicing-medicijn X Splicing-medicijn Y mutatie 4 Ziekte B mutatie 5 mutatie 6 mutatie 97 Ziekte Z mutatie 98 mutatie 99

Wat gaat er mis bij erfelijke ziekten? 2 meter lang ~25.000 genen 3' UTR Gen (~stukje DNA) RNA start stop Eiwit-code

Ingrijpen op RNA splicing

Problemen Stappenplan Betrokken genen? Welke mutaties? Moleculair/Cellulair defect Moleculair target voor farmacologisch ingrijpen Medicijn werkzaam in lab Medicijn werkzaam/veilig in diermodellen Klinische Trials Registratie/gebruik lastige uitlees voor werking in mensen Diermodel vaak afwezig

Problemen Stappenplan Medicijn werkzaam in lab Medicijn werkzaam/veilig in patiëntcellen Medicijn werkzaam/veilig in dieren Biopt soms onwenselijk (hart/hersenen/lever) Klinische Trial Registratie/gebruik Medicijn werkzaam in cellen bepaald individu/patiënt Ja: (alleen) dan medicijn voorgeschreven

Meet galzout-efflux in ‘levercel’ uit patient I661T-patient volwassen huidcel “Alle mogelijkheden-cel” Hartcel, levercel, neuron, darmcel, ….. Nobelprijs Fysiologie en Geneeskunde 2012

Voedsel tot nadenken ‘Algemene/gebundelde’ aanpak van zeer specifieke ziekten. Perspectief van de cel: grote overeenkomsten Grotere haalbaarheid voor zeer zeldzame ziekten? Hoe gaat de goedkeuring van dergelijke medicijnen? breder dan per ziekte/per mutatie Hoe vinden we beste aanpak voor individuele patient? testen op cellen voorspellende waarde van werking in cellen?