FTO: medicatieveiligheid bij een verminderde leverfunctie Spreker

Inhoud Doelen FTO Lever Anatomie en fysiologie Pathologie Laboratoriumtesten Levercirrose Gevolgen farmacokinetiek Gevolgen farmacodynamiek Indeling ernst en prognose Medicatiebewaking bij levercirrose FTO-afspraken

1. Doelen FTO De deelnemers: kennen de anatomie en fysiologie van de lever weten welke laboratoriumbepalingen iets zeggen over leverschade en welke meer zeggen over het functioneren van de lever weten globaal wat de gevolgen van leverfunctiestoornissen op de farmacodynamiek en farmacokinetiek zijn kunnen de contra-indicatie leverfunctiestoornissen opschonen maken gezamenlijk afspraken over geneesmiddelgebruik bij levercirrose

2. Lever – anatomie en fysiologie Dubbele bloedvoorziening Ongeveer 1,5 liter bloed per minuut Grootste deel via poortader (zuurstofarm) Kleiner deel via leverslagader (zuurstofrijk)

2. Lever – anatomie en fysiologie Centrale rol in energiehuishouding en veel metabole functies Plaatje: overzicht met belangrijkste functies van de lever

2. Lever – pathofysiologie Proces leverziekte: Plaatje: proces van meeste leverziekten: triggering levercel door ziekte/schade hierdoor ontstaat er hepatitis (ontsteking) -> fibrose -> cirrose en eventueel nog HCC. Het verschilt per persoon hoe snel dit proces gaat, maar vaak duurt het wel tientallen jaren Wanneer er sprake van leververvetting (steatose), kan dit voor ontsteking zorgen (steatohepatitis). Dit wordt NASH genoemd (niet-alcoholische steatohepatitis).

2. Lever - diagnostiek Leverbiopt Biopt van leverweefsel Fibroscan® Meten mate van fibrose d.m.v. geluidsgolven Laboratoriumtesten Testen voor leverschade ≠ testen voor de leverfunctie Plaatje 1: Fibroscan®. Met een fibroscan meet je de snelheid waarmee geluidsgolven zich door de lever verplaatsen. Deze snelheid zegt wat over de mate van fibrose. Biochemische parameters Interpretatie Parenchymateuze levertesten ASAT en ALAT Mate van leverbeschadiging Cholestatische levertesten Gamma-GT, AF en LDH Leverstuwing en galwegobstructie Leverfunctietesten Bilirubine Excretiefunctie lever Prothrombinetijd Synthesefunctie lever Albumine

2. Lever - laboratoriumtesten Hier nog een plaatje dat laboratoriumbepalingen combineert met ziektebeelden. De lever heeft een grote overcapaciteit en kan vaak nog prima functioneren bij schade, leverfunctietesten zijn onafhankelijk van andere levertesten. Hele hoge ASAT/ALAT waarden kunnen voorkomen bij een normale leverfunctie. Dit geldt ook andersom: als de leverfunctie sterk verminderd is, kunnen de transaminases normaal zijn (zie plaatje). Zoals ze zien is, zijn bij een chronisch leverziekte met name de functiestesten belangrijk. Bij acute leverziekten is er veel leverschade: ALAT+ASAT verhogingen. Bij cholestase stijgen de cholestatische parameters: alkalisch fosfatase en bilirubine Bron: boek Penny North Lewis - Drugs & the Liver

3. Levercirrose Lever heeft grote overcapaciteit Functieverlies pas klinisch relevant voor medicatie bij levercirrose Belangrijkste oorzaken Alcoholische en niet-alcoholische leververvetting Chronische virale hepatitis (B of C) Epidemiologie

3. Levercirrose Complicaties Portale hypertensie Hepatische encefalopathie Geelzucht Vorming spataderen (bv. naar de slokdarm) Ascites (vochtophoping in de buik) Plaatje 1: geelzucht Plaatje 2: slokdarmspataderen (oesofagusvarices) Plaatje 3: ascites

3. Levercirrose – classificatie voor ernst Child-Turcotte-Pugh (CTP) classificatie Schatting ernst en prognose Maakt gebruik van leverfunctietesten (bilirubine, albumine, protrombinetijd)

3. Levercirrose – gevolgen voor de farmacokinetiek Absorptie: Stijging plasmaconcentratie als gevolg van verminderd first-pass effect Distributie: Verminderde eiwitbinding en vergroot verdelingsvolume bij ascites Voorbeeld: sertraline Plaatje is plasmaconcentratie sertraline tegen de tijd na eenmalige, orale, dosis van 100 mg sertraline. Je zie bij patiënten met cirrose grote stijgingen in plasmaconcentratie, als gevolg van verminderd first-pass effect en klaring door de lever Studie: Démolis, J.L. et al. (1996). Influence of liver cirrhosis on sertraline pharmacokinetics. British journal of clinical pharmacology, 42(3), 394-397. Distributie: veel plasmaeiwitten (bv. albumine) worden gesynthetiseerd in de lever. Bron: Démolis et al. 1996;42(3):394-397

3. Levercirrose – gevolgen voor de farmacokinetiek Metabolisme Afname enzymactiviteit (bijvoorbeeld CYP450-enzymen: zie plaatje) Excretie Excretie via gal kan verminderd zijn Hepatorenaal syndroom: als er ook nierfunctiestoornissen zijn Hepatorenaal syndroom: naast levercirrose ook (onverklaarbare) nierfunctiestoornissen. Gevolg: vaak verhoogde blootstelling aan geneesmiddel

3. Levercirrose – gevolgen voor de farmacodynamiek Hoger risico op bepaalde bijwerkingen, bijvoorbeeld: Nierfunctiestoornissen en gastro-intestinale bloedingen bij NSAID's Hepatische encefalopathie bij benzodiazepines Verminderd of versterkt effect van: Diuretica: verminderd effect  hoge doseringen toegepast Sedativa: versterkt effect

3. Levercirrose - gebruik hepatotoxische geneesmiddelen Kunnen geneesmiddelen met hepatotoxische bijwerkingen gebruikt worden bij een bestaande leverziekte? Hepatotoxiciteit is meestal een idiosyncratische bijwerking (Type B) Geen hoger risico bij een bestaande leverziekte, gevolgen meestal wel ernstiger Deze middelen hoeven niet vermeden te worden Paracetamol Niet gecontra-indiceerd Metaboliet zorgt voor leverschade Concentratie hiervan is niet verhoogd bij leveraandoening, eerder verlaagd door een verminderde enzymactiviteit Website over hepatotoxiciteit http://livertox.nlm.nih.gov/

4. Medicatiebewaking bij levercirrose Leverfunctiestoornis pas klinisch relevant voor medicatiebewaking wanneer er sprake is van levercirrose Stichting Health Base: Voorschrijfadviezen bij levercirrose Op basis van literatuur + expert opinion Ruim 250 geneesmiddelen: veiligheidsklasse + evt. doseeradvies Adviezen geïmplementeerd in AIS en HIS en op de website:www.geneesmiddelenbijlevercirrose.nl Deel van de adviezen afhankelijk van ernst levercirrose (Child- Pugh klasse)

4. Medicatiebewaking bij levercirrose: tramadol (voorbeeld) Link screenshot medicatiebewaking in pharmacom bij tramadol en contra-indicatie levercirrose. Rechts screenshot van de website, hier is een uitgebreide toelichting te vinden met een samenvatting van de literatuur waarop het advies gebaseerd is. Elke geneesmiddel heeft veiligheidsklasse en doseeradvies. Voorbeeld melding medicatiebewaking en website

4. Medicatiebewaking bij levercirrose: patiëntwebsite Patiëntendeel website: Afraden gebruik onveilige medicatie (zonder recept) Aanraden contact op te nemen met zorgverlener bij vragen of twijfels Screenshot patiëntendeel website

4. Medicatiebewaking bij levercirrose: contra-indicatie De contra-indicatie leverfunctiestoornis pas klinisch relevant indien sprake van levercirrose. CI leverfunctiestoornis gaat in voorjaar 2018 vervallen Opschonen CI leverfunctiestoornis belangrijk Voorkomt onderbehandeling bij patiënten die geen levercirrose hebben én overbodige signalen Extra aandacht voor de kwetsbare patiënt met levercirrose Uit onderzoek blijkt dat maar een klein deel van de patiënten (minder dan 30%) met CI leverfunctiestoornis daadwerkelijk cirrose heeft.

4. Overzicht contra-indicaties per huisartspraktijk Dit is een voorbeeld extractie; hier kunnen eigen gegevens worden ingevoerd Dit is een voorbeeld van een extractie uit het apotheekinformatiesysteem om een beeld te krijgen van hoeveel patiënten nog de ‘oude’ CI leverfunctiestoornis hebben en hoeveel al CI levercirrose hebben. Om dit overzicht te maken is er een extractie voor het aantal patiënten met CI ‘leverfunctiestoornis’ gedaan en voor het aantal patiënten met CI ‘levercirrose’ en dit is gesorteerd per huisarts. Hoe deze extractie uitgevoerd kan worden (Pharmacom) is in het conversie-document te vinden.

Samenvatting De contra-indicatie leverfunctiestoornis pas klinisch relevant indien sprake van levercirrose. Ernst levercirrose in te delen in Child-Pugh A, B of C Medicatiebewaking mogelijk middels Child-Pugh classificatie Voorschrijfadviezen via CI leverfunctiestoornis gaat dit jaar vervallen Belang van opschonen CI leverfunctiestoornis  CI levercirrose

5. FTO-afspraken Afspraak 1: Zelf toevoegen. Bijvoorbeeld: alleen bij patiënten met levercirrose blijft de CI gelden en wordt medicatiebewaking uitgevoerd. Actie 1: Zelf toevoegen. Bijvoorbeeld: Apotheker maakt een rapportage van patiënten met CI leverfunctiestoornis en bespreekt deze met de huisarts. Huisarts gaat na of er sprake is van levercirrose en geeft dit door aan de apotheek. Resultaatdoelstelling 1: Zelf toevoegen. Bijvoorbeeld: Binnen 3 maanden is CI leverfunctiestoornis in het AIS en HIS opgeschoond. Hier kunt u uw eigen afspraken invoegen.

5. FTO-afspraken Afspraak 2 Zelf toevoegen. Bijvoorbeeld: voor alle patiënten met levercirrose is de ernst bekend (Child-Pugh klasse) Actie 2 Zelf toevoegen. Bijvoorbeeld: Huisarts zoekt dit na in brieven of via contact met de patiënt (apotheker/huisarts) Resultaatdoelstelling 2 Zelf toevoegen. Bijvoorbeeld: Voor de patiënten met levercirrose wordt de ernst van de levercirrose (Child-Pugh klasse) binnen 6 maanden achterhaald.

5. FTO-afspraken Afspraak 3 Zelf toevoegen. Bijvoorbeeld: NSAID's worden niet meer gebruikt bij patiënten met levercirrose. Actie 3 Zelf toevoegen. Bijvoorbeeld: Apotheker zoekt uit of er patiënten met levercirrose een NSAID gebruiken en koppelt dit terug aan de huisarts. Huisarts kijkt of dit omgezet kan worden naar paracetamol. Resultaatdoelstelling 3 Zelf toevoegen. Bijvoorbeeld: binnen 3 maanden gebruikt geen enkele patiënt met levercirrose nog een NSAID

Referenties/leestips: www.geneesmiddelenbijlevercirrose.nl Boeken: Penny North-Lewis. Drugs and the liver. Pharmaceutical Press; Londen, 2008 Janssen HLA, Drenth JPH, van Hoek B. Leverziekten. Bohn Stafleu van Loghum; Houten, 2009. Artikelen: Verbeeck RK. Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with hepatic dysfunction. Eur J Clin Pharmacol 2008;64(12):1147-1161. Morgan DJ, McLean AJ. Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations in patients with liver disease. Clin Pharmacokinet 1995;29(5):370-391. Delco F, Tchambaz L, Schlienger R, Drewe J, Krahenbuhl S. Dose adjustment in patients with liver disease. Drug Saf 2005;28(6):529-545. Démolis JL, Angebaud P, Grangé JD, et al. Influence of liver cirrhosis on sertraline pharmacokinetics. Brit J Clin Pharmacol 1996;42(3):394-397.

Bedankt voor uw aandacht!

Disclaimer Dit betreft een voorbeeldpresentatie ten behoeve van het geven van een FTO over medicatiebewaking bij levercirrose. Ondanks dat er met grote zorg aandacht besteed is aan de inhoud van deze presentatie, is stichting Health Base niet aansprakelijk voor (in)directe schade die het gevolg is van het gebruik van deze informatie. Naar eigen inzichten kunnen er wijzingen worden aangebracht in de sheets. Hopende dat deze presentatie een bijdrage levert binnen uw organisatie. Voor suggesties, opmerkingen of vragen kunt u per mail contact opnemen: medicatiebewaking@healtbase.nl