Hematologie update voor de huisarts Prof F Offner

Hemato update : Overzicht vorige presentatie 1. Anemie : Epo controverse en guidelines Jak-2 mutatie Ijzeroverstapeling en orale chelatie 2. Witte bloedcelafwijkingen : CLL en CLUS Nieuwe evoluties in chronische leukemie 3. Monoclonale gammopathie Freelite Nieuwe aanpak van myeloom

Hemato update 2 : Overzicht 1. Wat doen bij klieropzetting : Kliniek Labo Beeldvorming Biopsie 2. Lymfomen : Pathogenese en indeling Therapie voor lymfomen Nieuwe evoluties : waar gaan we heen ? 3. Guidelines in trombose

Oorzaken van lymfeklier zwelling 1. Infectie 2. Reactief/inflammatoir 3. Maligne

Oorzaken van lymfeklier zwelling 1. Infectie 2. Reactief/inflammatoir 3. Maligne

Oorzaken van lymfeklier zwelling : infectie 1.bacterieel: acuut subacuut (tbc, atyp Mycobacterien, Borrelia, Bartonella ) 2. viraal :MI, CMV, herpes, HIV 3. parasitair: toxoplasma, leishmania 4. schimmel : actinomyces, aspergillus, ea

Oorzaken van lymfeklier zwelling : reactief/inflammatoir Sarcoidose Reumatische aandoeningen, SLE Farmaca : hydantoine Dermatopathisch Aspecifieke lymfadenitis Andere sinushistiocytose angio-immunoblasten lymfoom

Oorzaken van lymfeklier zwelling 1. Infectie 2. Reactief/inflammatoir 3. Maligne

Differentiaal diagnose van lymfeklier zwelling 1. Anamnese : hoe snel/traag opgekomen ? beroep : traumata huisdieren : kat : cat scratch, toxo medicatie : hydantoine recente infecties ? Eventuele contacten met tbc voedingsgewoonten : rauw vlees ? Tropische reizen ? Tekenbeten ?

Differentiaal diagnose van lymfeklier zwelling 2. Localisatie : hoog in de hals : meestal banaal maar pas op voor NKO tumoren kleine liesklieren : meestal banaal supraclaviculaire : vaak belangrijk CT vondsten abdomen < 1cm vaak banaal 3. Grootte en vorm : platte ovale klier onbelangrijk tegenover bolrond grote slechter dan kleine

Differentiaal diagnose van lymfeklier zwelling 4. Consistentie en gevoeligheid pijnloos is verdachter dan pijnlijk verkleven met omgeving of andere klieren is bij niet infectieuze klieren verdacht fluctuatie suggereert abces Hard : meta’s, verkalkte granulomen Rubberachtig : lymfoom Week : CLL

Differentiaal diagnose van lymfeklier zwelling 5. Niet elke opzetting is een klier Hals branchiaalkyste thyroid nodule glomus caroticum halsrib Oksel hydrosadenitis lateraal ribletsel

Differentiaal diagnose van lymfeklier zwelling 5. Niet elke opzetting is een klier Lies hernia cyste niet ingedaalde testis

Differentiaal diagnose van lymfeklier zwelling 6. Aanvullende onderzoeken Bloedonderzoek : WBC telling en differentiatie; bij lymfocytose of neutropenie flow cytometrie T/B serologie EBV, CMV, Toxo, HIV, Anamestisch gericht voor Borrelia, Bartonella, tropische pathogenen Inflammatoire parameters : Bezinking CRP Bij verdenking lymfoom beta2µglobuline en LDH, Ig Dunne naaldaspiraat Biopsie

Oorzaken van lymfeklier zwelling 1. Infectie 2. Reactief/inflammatoir 3. Maligne

Maligne lymfoproliferaties 1. Hoe ontstaat lymfoproliferatie ? 2. Wat is nuttig om te weten over de indelingen ? 3. Evolutie in behandeling van a. Ziekte van Hodgkin b. Non Hodgkin Lymfomen

Maligne lymfoproliferaties 1. Hoe ontstaat lymfoproliferatie ? Maligne transformaties van de lymfocyten of hun precursoren : ontstaan door mutatie van proliferatie of apoptose controlerende genen kliniek wordt bepaald door het adhesiemolecule patroon van de lymfoiede precursor waarvan de maligne cloon is afgeleid Leukemisch beeld vb CLL, hairy cell Lymfoombeeld vb folliculair lymfoom

Creation of diversity

Indeling lymfoom Officieel WHO Praktisch belangrijkste categorieën B-cel → Indolente - CLL/SLL - MZL → extand MZL MALT → SLVL → MZL - folliculair NHL - lymfoplasmocytair

NORMAL LYMPH NODE

MARGINAL ZONE LYMPHOMA

FOLLICULAR LYMPHOMA

Indeling lymfomen → Aggressieve - MCL - DLCL - Burkitt lymfoom - anaplastische - LBL/B-ALL T-cel CTCL - Mycosis Fungoïdes - Sezary PTCL AIL zeldzame

Diffuse LARGE B CELL LYMPHOMA

mantle cell lymphoma mantle zone lymphoma classic mantle cell lymphoma blastoid mantle cell lymphoma

Maligne lymfoproliferaties 1. Hoe ontstaat lymfoproliferatie ? 2. Wat is nuttig om te weten over de indelingen ? 3. Kliniek en behandeling van a. Ziekte van Hodgkin b. Non Hodgkin Lymfomen

Standaard R/ en evolutie Morbus Hodgkin Van klassieke stagering naar localised (un)favorable vs advanced Stadium I – II kapmantel RT y veld → 2-4 ABVD + PET evalutie gevolgd door RT → studies evalueren nut van componenten ABVD+ dosis RT → evolueert naar AVD + 30 Gy II unfavourable 4- 6 ABVD vs 2 BEACOPP +30 Gy→ SCT in 1e relaps III – IV → evolutie 2 BEACOPPesc → PET evaluatie → verder BEACOPPesc → vs afbouwen

Anemie, hypo-albuminemie, leucocytose, lymfopenie Leeftijd RISK FACTORS FOR LOCALIZED HL ACCORDING TO COOPERATIVE TREATMENT GROUPS Anemie, hypo-albuminemie, leucocytose, lymfopenie Leeftijd Mediastinale massa ESR Aantal extranodale site 3 of 4

HD10 trial for patients with early-favorable HL FFTF by radiotherapy       528 30Gy 503 424 285 174 82 25 537 20Gy 506 420 272 169 70 13 p = 0.076 Pts. at Risk FFTF [months] Probability 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 12 24 36 48 60 72 84 Survival curves are Kaplan-Meier Estimations, Median follow-up time is 41 months, N=1065 Survival rates after 4 years of follow-up: 30Gy: 94%; 20Gy: 93%

ADVANCED DISEASE Canellos et al, NEJM,2002

THE BEACOPP regimen:OS BEACOPPesc BEACOPPbaseline COPP/ABVD Log-rank tests: A v B v C p=0.0005 A v B p=0.19 B v C p=0.0053 A v C p<0.0001 Figure 2. Kaplan-Meier Analysis of the Probability of Freedom from Treatment Failure (Panel A) and Overall Survival (Panel B). P values were calculated with use of the log-rank test for all three pairwise differences between groups. Numbers in parentheses are the numbers of patients. COPP-ABVD denotes cyclophosphamide, vincristine, procarbazine, prednisone, doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine, and BEACOPP bleomycin, etoposide, doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine, and prednisone. Tick marks indicate censored survival data. The actuarial rate of secondary acute leukemias five years after the diagnosis of Hodgkin's disease (according to a Kaplan–Meier analysis) was 0.4 percent in the COPP-ABVD group, 0.6 percent in the BEACOPP group, and 2.5 percent in the increased-dose BEACOPP group (P=0.03). Diehl, V. et al. N Engl J Med 2003;348:2386-2395

Gallamini A. Haematologica. 2006;91:475-81.

Maligne lymfoproliferaties 1. Hoe ontstaat lymfoproliferatie ? 2. Wat is nuttig om te weten over de indelingen ? 3. Kliniek en behandeling van a. Ziekte van Hodgkin b. Non Hodgkin Lymfomen

Diagnostiek NHL 1. Biopsie → immuunhistochemie → genetica → primaire → secundaire mutatie 2. Staging → KO → CT PET/CT → diagnose → R/sturing 3. Prognostische factoren (gekoppeld aan resultaten van standaard R/) a. → IPI → FLIPI → MIPI b. genexpressie profiling c. terug naar APD tissue array

2. Indolente lymfomen → Vroege stadia: wait and see → Symptomatische - moeheid, B-symtomen } - Bulky (5,7,10cm) } therapie - hoog LDH } - cytopenie }

Watch and wait in stage III-IV with no indication for treatment Time (years) Ardeshna et al Lancet 2003

Watch/wait vs rituximab in Stage II (21%)-IV follicular NHL with no indication for treatment Ardeshna et al 2010 ASH abst 6 Arm A Watch/wait (n =168) Arm B RTX x 4 (n=94) ArmC RTX +RTX maintenance (n=192)

2. Indolente lymfomen → Vroege stadia: wait and see → Symptomatische - moeheid, B-symtomen } - Bulky (5,7,10cm) } therapie - hoog LDH } - cytopenie }

Evolutie: 1. → Alkylator Chl, CVP → Nucleoside analogen → toevoeging van anthracyclines 2. Toevoeging rituximab R-CVP R-CHOP R-FCM

Evolutie: 3. Onderhoudsstrategieën → rituximab → RIT → andere antilichamen CD40,80,22,37 4. Investigational → Imids → R2-CHOP, R² → Bortezomib → V-CRAP → immunoconjugaten → bendamustine

R-Chemo + maintenance PRIMA Rituximab maintenance 1 dose every 8 weeks for 24 months R-CVPx8 or R-CHOPx6 +2R or R-FCMx6 +2R or R-MCPx6 +2R Untreated follicular NHL stages III–IV Rand CR/PR Observation PD/SD off study PI: G Salles

Rituximab maintenance PFS results at 36 mo FU * 79% with R-CHOP 85% if PET- negative before R 1.0 75%* 0.8 Rituximab maintenance 0.6 58% 0.4 Observation Stratified HR = 0.55 95% CI: 0.44–0.68 p < 0.0001 0.2 0.0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Time (months) Patients at risk 505 472 445 423 404 307 207 84 17 – 513 469 415 367 334 247 161 70 16 – Salles et al. Lancet 2011

PFS in patients with 2 prior lines of therapy Crump et al. ICML 2011; abstract 307 (poster presentation)

B-R vs F-R: Progression-free survival B-R: 30.4 vs F-R: 11.2 months (median) HR=0.50 (95% CI: 0.34 - 0.68) p<0.0001 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 Probability 0.4 We kno from basic studies in the early 80´s, that 2-CdA is inducing apoptosos in dividing but also in resting cells independent from cell cycle. This observation lead to the idea, that this could be an advantage in the therapy of indolent lymphomas. It is well known that 2-CdA is very effective in the treatment of HCL, inducing very long lasting complete remissions. But 2-Cda has also been demonstrated to be effective in other indolent lymphoproliferative disorders like low-grade NHL, CLL and cutaneous lymphomas and also in relapsed ALL. It was in 1992, that the Group from the Scripps-Clinic in San Diego, and in 1995 also Liliemark and Juliusson demonstrated the efficacy of cladribine in pretreated patients with NHL. However, in these heavily pretreated patients a high rate of severe infectious problems was reported in the range of about 20-40%, probably due to the extensive pretreatment. In 1995, again Saven and Piro from the Scripps Clinic, demonstrated the activity of Cladribine for the first time in untreated indolent NHL. They used the 7-day continous infusion regimen with 0,1 mg/kg/d, which is the approved schedule in the USA using 2-CdA. 0.3 B-R 0.2 F-R 0.1 0.0 12 24 36 48 60 72 84 Months Median observation period 33 months Rummel et al. Blood 2010; 116(21): Abstract 856 (oral presentation) 2 2

Lenalidomide+Rituximab As Initial Treatment of Indolent NHL Rituximab 375 mg/m2 d1, lenalidomide 20 mg po d 1-21, q 28 d 90 pts, 83 evaluable for response Median age 58 yrs (34-84) ORR – 92%, CR/CRu 71% 38/44 (87%) FL – CR Well-tolerated – 6 pts off study for AEs Samaniego F, et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl):[abstract 8030].

Indeling lymfomen en therapie → Aggressieve - MCL - DLCL - Burkitt lymfoom - anaplastische - LBL/B-ALL T-cel CTCL - Mycosis Fungoïdes - Sezary PTCLcu AIL zeldzame

3. Aggressieve NHL Mantelcel - standaard → R-CHOP - Jongere patiënt R-CHOP ↓ R-DHAP auto Tx

3. Aggressieve NHL Mantelcel Relaps: - jong → alloTx - oud → Velcade - investig/lena/benda. → Evolutie: - Bortezomib vervroegen - onderhoud → sirolimus → rituximab

FFS and OS Rates in 97 Patients With Newly Diagnosed Aggressive MCL Treated With Rituximab Plus Hyper-CVAD Alternating With Rituximab Plus Methotrexate-Cytarabine 3 yr OS 82% 3 yr FFS 64% Median f/u 40 mo. Romaguera, et al. J Clin Oncol. 2005;23:7013.

STiL: PFS (Primary Endpoint) B-R superior to R-CHOP for PFS in overall population (54.9 vs 34.8 mos, P = .00012) In subanalysis, B-R superior to R-CHOP in MCL (P = .0146) 1.0 Mantle cell 0.9 0.8 P = .0146 0.7 R-CHOP 0.6 B-R 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 12 24 35 48 60 72 Rummel MJ, et al. ASH 2009. Abstract 405.

Results: Remission duration maintenance Mantle Cell Elderly Phase III trial Results: Remission duration maintenance HR 0.54 p adjusted for interim analyses Kluin-Nelemans et al ICML 2011 Abstr 16

b. DLCL: prototype v. dosisintensificatie - standaard CHOP → R-CHOP - relaps/rep R-DHAP → autoTx na BEAM → Risicostratificatie kan op 1 - 2 - IPI 3 – 4 - fenotype: GCB vs non GCB

IPI score Sum of following : Age greater than 60 years Stage III or IV disease Elevated serum LDH ECOG/Zubrod performance status of 2, 3, or 4 More than 1 extranodal site

Revised IPI in the rituximab era Risk group No of IPI factors Patients, % 4-year PFS, % 4-year OS, % Standard IPI Low 0–1 28 85 82 Low–intermed 2 27 80 81 High–intermed 3 21 57 49 High 4–5 24 51 59 Revised IPI Very good 10 94 Good 1–2 45 79 Poor 3–5 53 55 Sehn LH et al, Blood 2007; 109:1857–1861

Sehn et al, Blood 2007; 109 : 1857-61

- GCB GCB non-GCB + CD 10 MUM1 GCB BCL6 Hans et al, Blood, 103:275-282, 2004

Clinical study according to phenotype of diffuse large cells lymphomas (Alizadeh, 2000)

→ Evolutie: a. intensificatie R-CHOP21 → R-CHOP14 → R-CHOEP → R-ACVBP → R-DAEPOCH autoTx in high risk 1st line

→ Evolutie: b. verhoging van initiële CR → RIT → Imid → sirolimusafgeleiden → bortezomib

MInT : overall survival 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 95% R-Chemo 86% Chemo Probability Lymphoma-associated deaths: Chemo: 42 R-Chemo : 13 P = 0.0002 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Months Median observation time : 23 months Pfreundschuh M, et al. Blood 2004; 104:40a (Abstract 157)

Gela (french and belgian study) in aggressive lymphoma OS – Median follow-up 7 y. Coiffier ASCO 2007

Besluit 1. Lymfomen ontstaan door translocaties van survival en apoptose genen 2. Hodgkin is geëvolueerd naar A(B)VD +IFRT voor low risk, BEACOPP voor high risk en PET adjusted treatment. OS 70-95% 3. NHL :onthoud FL, MZL, MCL, DLCL

Besluit 4. DLCL : grenzen van intensificatie zijn bereikt met R-CHOP14/21 Toekomst : immunotoxines, nieuwe molecules, op geleide van GC/nonGC 5. MCL : HD-AraC in jongeren Onderhoud rituximab 6. Indolente : Onderhoud rituximab Evolutie naar non-chemo als in MM

Mononucleosis infectiosa Voorkomen : jongeren Kliniek : asymptomatisch tot hyperacuut T°, vaak met tonsillitis, faryngitis veralgemeende lymfeklierzwelling vooral hals en axillair 50 % hepatosplenomegalie vaak exantheem op penicilline-preparaten

Mononucleosis infectiosa Kliniek : onfrequente ernstige complicaties miltruptuur myocarditis hemolytische anemie immuun gemedieerde thrombopenie meningo-encefalitis Labo : gestoorde levertesten, sterke stijging van atypische lymfo’s. Al virage

FLIPI index Age greater than 60 years Stage III or IV disease Greater than 4 lymph node groups involved Serum hemoglobin less than 12 g/dL Elevated serum LDH

Curves according to Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) index Perea, G. et al. Ann Oncol 2005 16:1508-1513; doi:10.1093/annonc/mdi269