VIB maakte deze powerpointles in het kader van de tentoonstelling DE ZAAK DNA en beschikbaar gesteld in september 2006. Op sommige dia’s staat een verwijzing naar een website om de informatie, indien nodig, te actualiseren. Vaccins

Antilichamen antilichaam antigenbindings- plaatsen Antilichamen zijn de moleculen waar het allemaal om draait bij vaccins. Het zijn grote eiwitten met een belangrijke rol in ons immuunsysteem, onze verdediging tegen ziekteverwekkers. Het is hun taak om zeer specifiek met een bepaalde lichaamsvreemde stof te binden, een eerste stap om die stof onschadelijk te maken (evt. met hulp van macrofagen, de soldaten van het immuunsysteem). De stof die ze herkennen noemt men het antigen. Dit antigen kan een aparte molecule zijn of een molecule die deel uitmaakt van een geheel, bijvoorbeeld van een bacterie. Een antilichaam zal nooit de volledige bacterie herkennen, maar slechts een specifiek eiwit of een specifieke suiker in de bacteriewand (op de figuur herkent het antilichaam enkel het gele antigen). Verschillende antilichamen kunnen dus dezelfde bacterie herkennen, zij het via een ander antigen van die bacterie (op de figuur bijvoorbeeld de rode). Omgekeerd kan hetzelfde antigen ook voorkomen op twee verschillende bacteriën, waardoor één antilichaam beide bacteriën kan herkennen. Ook andere ziekteverwekkers zoals virussen en parasieten bevatten verscheidene antigenen. Een antilichaam heeft twee antigenbindingsplaatsen.

De immuunreactie Variëteit aan B-lymfocyten Antigenreceptor Antigen Plasmacellen Geheugencellen Het immuunsysteem is onze bescherming tegen indringers en gifstoffen in ons lichaam. Daarenboven reageert het ook tegen onze eigen cellen wanneer ze niet meer goed functioneren (bv. kankercellen). Het is een heel complex systeem waarin veel verschillende cellen en signaalstoffen een functie hebben. We bekijken hier het deel van de immuunreactie dat van belang is om de werking van vaccins te begijpen. Hierin spelen de B-lymfocyten een centrale rol. Lymfocyten zijn witte bloedcellen en bestaan in twee soorten: B-lymfocyten en T-lymfocyten. De T-lymfocyten hebben een belangrijke rol in de vernietiging van cellen van het lichaam waar iets fout mee is (geïnfecteerd door een virus of kankercel geworden). De B-lymfocyten daarentegen staan in voor de reactie tegen alle vreemde stoffen die in ons lichaam zijn geraakt (bacterie in een wonde, virus in het bloed, …). We focussen hier dus op de werking van de B-lymfocyten. B-lymfocyten zijn er in miljarden verschillende versies. Ze verschillen onderling in hun antigenreceptor. Elke receptor bindt één soort antigen. Zolang de B-lymfocyt zijn specifiek antigen nog niet heeft ontmoet, laat hij zich in rustende toestand meedrijven met de bloedstroom. Als het antigen in de bloedbaan voorkomt - bijvoorbeeld omdat een bacterie, met dit antigen op zijn wand, het lichaam binnendringt - wordt contact gemaakt met de antigenreceptor. Deze B-lymfocyt zal zo geactiveerd worden en zich beginnen delen tot twee verschillende soorten cellen: plasmacellen en geheugencellen. De plasmacel zal massa’s antilichamen produceren. Deze antilichamen herkennen juist hetzelfde antigen als de B-lymfocyt die geactiveerd werd. De antilichamen gaan via de bloedbaan “op zoek” naar hun antigen, binden het en maken het onschadelijk. Dit is de zogenaamde primaire immuunreactie. Die kent haar maximale activiteit tien tot zeventien dagen na het eerste contact met het antigen. Enkele weken na de infectie sterven de plasmacellen af en verdwijnen ze uit het bloed. Geheugencellen blijven permanent in het bloed circuleren en kunnen bij een latere, hernieuwde blootstelling aan het antigen snel een heftigere en langdurige immuunreactie op gang brengen. Dat noemt men de secundaire immuunreactie. Snelle reactie bij volgende infectie Produceren antilichamen

Het principe van vaccins antilichaam-concentratie in het bloed PRIMAIRE IMMUUNREACTIE SECUNDAIRE IMMUUNREACTIE Om het principe van vaccins te demonstreren, bekijken we de primaire en secundaire immuunreactie eens op een andere manier. We volgen de concentratie aan antilichamen in het bloed in functie van de tijd bij een persoon die tweemaal in contact komt met hetzelfde antigen. Bij het eerste contact duurt het een tijdje vooralleer er antilichamen verschijnen. De antilichaamconcentratie stijgt vervolgens vrij traag verder tot een maximum dat na een tiental dagen wordt bereikt. Daarna blijft deze een week behouden, waarna ze terug zakt tot een basiswaarde. Zolang er geen contact meer is met het antigen, daalt het aantal antilichamen geleidelijk. Bij het tweede contact gaat het, dankzij de geheugencellen die gemaakt werden tijdens de primaire immuunreactie, veel sneller naar een hoger maximum. Dit wordt al na twee à zeven dagen bereikt. Vervolgens blijft voor langere tijd deze verhoogde concentratie behouden. Vandaar dat je, nadat je een bepaalde ziekte hebt gehad, er immuun voor bent (voor sommige ziekten zoals bijvoorbeeld griep werkt dit niet, daar komen we later op terug). Van dit principe maken we gebruik om ons te beschermen tegen ziekte. We zorgen ervoor dat het eerste contact (en evt. ook tweede contact) met het antigen gebeurt vooralleer we de ziekteverwekker tegenkomen. Uiteraard gaat het hier om een onschadelijke vorm van het antigen. Bij het tweede contact reageert ons lichaam dan zo snel dat de ziekteverwekker geen kans krijgt om ons ziek te maken. Een vaccin is dus niks anders dan een portie antigen die toegediend wordt. Bij sommige vaccins heb je met één dosis voldoende bescherming voor de rest van je leven (vb. Rubella of rode hond), andere vaccins moeten regelmatig herhaald worden (vb. polio, om de tien jaar) Vaccins komen aan bod in DE ZAAK DNA en worden besproken in de kamer van Frans en Jacqueline. tijd 1ste contact met antigen 2de contact met antigen  VACCIN

Soorten vaccins VACCINS ziekteverwekkende bacterie zelfde bacterie maar verzwakt gedode bacterie Het is duidelijk dat een levende, virulente ziekteverwekker niet gebruikt kan worden als vaccin, omdat het vaccin dan de ziekte zou veroorzaken waartegen het zou moeten beschermen. Daarom is de eerste stap bij de aanmaak van een vaccin de twee eigenschappen van een ziekteverwekker scheiden. Men heeft het antigen nodig, de ziekte niet. Dit kan op verschillende manieren: 1. Een eerste manier is het verzwakken van de bacterie (of het virus). Dit doet men door het lange tijd te verwennen (rijke voedingsbodem, gunstige groeiomstandigheden, …) in het laboratorium, waardoor het op de duur niet goed meer is aangepast aan het infecteren van en het zich vermenigvuldigen in de mens. Deze vaccins werken dikwijls zeer goed, waarschijnlijk omdat ze toch nog een beetje vermenigvuldigen na toediening en daardoor een hevige immuunreactie veroorzaken. Deze verzwakte bacteriën zijn echter ook de meest riskante. Er is nl. altijd het risico dat er eentje terug muteert tot de oorspronkelijke virulente soort. Voorbeelden: mazelen en rubella (rode hond). Meestal geven deze bescherming voor de rest van het leven. 2. Een tweede manier is het toedienen van een andere bacterie (of virus) die gelijkt op de ziekteverwekkende bacterie (of virus), maar die niet zo schadelijk is. Met “gelijken op” bedoelen we dat beide een antigen gemeenschappelijk hebben (het gele op de figuur). Het eerste vaccin, gemaakt door Jenner was gebaseerd op dit principe. Hij vaccineerde kinderen met het vrij onschadelijke koepokkenvirus om ze te beschermen tegen het vaak dodelijke pokkenvirus. Een recenter voorbeeld is het BCG-vaccin, dat gebruikt wordt als bescherming tegen Mycobacterium tuberculosis (veroorzaakt tuberculose), maar een verzwakte Mycobacterium bovis-stam is. 3. Een derde manier is het doden van de ziekteverwekker. Dit gebeurt d.m.v. formol. Een voorbeeld is het vaccin voor tyfus. 4. De laatste manier is enkel het antigen toedienen. Hiertoe moet het antigen eerst geïdentificeerd worden, waarna het gen moet geïsoleerd worden uit de ziekteverwekker om vervolgens via recombinante DNA-technologie het antigen te produceren in bacteriën (meer info over recombinante DNA-technologie is te vinden in de ppt over geneesmiddelen). Het antigen wordt vervolgens gezuiverd en toegediend als vaccin. Deze vaccins zijn zeer veilig omdat er 100% zekerheid is dat ze geen ziekte zullen veroorzaken omdat er geen bacteriën of virussen in welke vorm dan ook inzitten. Een voorbeeld is het Hepatitis B-vaccin. andere, minder schadelijke bacterie met eenzelfde antigen alleen het antigen

Vaccins: voor wie? Kinderen Volwassenen vaccinatieprogramma van overheid alleen polio verplicht rest sterk aangeraden vaccins uit het programma zijn gratis Volwassenen herhalingsvaccins polio, difterie en tetanus reizen griep Verhinderen dat ziekten uitbreken en zich verspreiden is een belangrijke pijler van onze Westerse gezondheidszorg. Vaccinaties zijn daar een wezenlijk onderdeel van. Dertig tot vijftig jaar geleden doorstond elk kind nog een hele reeks kinderziekten zoals mazelen, rodehond, bof, kinkhoest en waterpokken. Vandaag zijn al deze ziekten te voorkomen via vaccinatie. In vele Westerse landen bestaat een uitgebreid vaccinatieprogramma. In België omvat dat programma inentingen tegen poliomyelitis, difterie (kroep), tetanus (klem), pertussis (kinkhoest); Haemophilus influenza B, Hepatitis B (geelzucht), mazelen, bof (dikoor), rodehond (rubella), meningokokken type C en pneumokokken 7-serotypes. Voor meer details ivm de vaccins, het vaccinatieschema en de ziekten waartegen ze gericht zijn zie: www.kindengezin.be/Images/Vaccinatieschema_2005_tcm149-37501.pdf, www.gezondheid.be/index.cfm?fuseaction=art&art_id=2068. Alle vaccins binnen dit programma zijn gratis, met uitzondering van de laatst toegevoegde vaccinatie tegen Pneumokokken. Vaccins zijn er echter niet alleen voor kinderen. Het kan soms aangewezen zijn om ook jongeren en volwassenen te vaccineren. Zij moeten regelmatig hun immuniteit op peil houden, tegen tetanus bijvoorbeeld. Ook mensen die naar tropische gebieden reizen, gaan beter eerst even langs bij hun arts. Die kan beslissen of het nodig is om, afhankelijk van de streek, het soort reis en het seizoen waarin men reist, een inenting te geven tegen gele koorts, cholera, tyfus, hepatitis A, hondsdolheid of andere exotische infectieziekten. Voor een volledige lijst van reizigersvaccins, surf naar www.itg.be. Voor een handige lijst van landen en bijhorend vaccinatie-advies zie: www.vacciweb.be/nlp/pages/vaccins_pays.asp Daarnaast bestaan ook meer courante ziekten waarvoor we ons als volwassenen kunnen laten inenten: bijvoorbeeld griep, veroorzaakt door het griepvirus (influenza) of een longontsteking veroorzaakt door pneumokokken. Vooral risicogroepen, ouderen en chronisch zieken, laat zich beter inenten. Al kan iedereen gebaat zijn met het vaccin.

Vaccins: waarom? kinderen worden niet ziek bepaalde ziekten zijn zeer gevaarlijk als je er als kind geen contact mee gehad hebt minder nood aan antibiotica bescherming van de gehele gemeenschap Er zijn mensen die zich de vraag stellen of het wel nodig was om vaccins te ontwikkelen tegen deze kinderaandoeningen. De kinderziekte liep meestal toch goed af: de zuigeling of peuter doorworstelde zijn infectie en bouwde een levenslange, natuurlijk verkregen immuniteit op. Buiten wat verstoord sociaal contact met vriendjes en hier en daar een huidlitteken, leek er weinig aan de hand. Toch is vaccinatie prioritair: sommige kinderziekten zijn minder onschuldig dan ze lijken. Ze hadden een belangrijk aandeel in de peuter- en kleutersterfte. Bof tastte bijvoorbeeld het gehoor of het zicht permanent aan. Ook werden sommige kinderen om één of andere reden nooit geïnfecteerd―en dus ook nooit geïmmuniseerd. Als zij dan op latere leeftijd tegen de ziekteverwekker aanliepen, ironisch genoeg vaak via hun eigen kinderen, waren de symptomen veel ernstiger, soms zelfs levensbedreigend. De klassieke behandeling met antibiotica leek daarenboven niet altijd te werken. Door een overvloedig gebruik van antibiotica voor banale aandoeningen zijn sommige bacteriën hoe langer hoe meer resistent geworden. Daarom is vaccinatie zo belangrijk. Ze beschermt kinderen tegen bacteriën die soms moeilijk of helemaal niet meer te behandelen zijn met klassieke antibiotica. Vaccinaties verminderen de weerstand van kinderen niet, integendeel. Ze versterken de natuurlijke weerstand door de opbouw van afweerstoffen. Vaccinatie is de eenvoudigste, veiligste en goedkoopste manier om afweerstoffen te ontwikkelen. Vaccinaties zijn daarenboven niet alleen effectief in het beschermen van idividuen tegen ziekte, ook de bescherming van de gehele gemeenschap heeft daar baat bij. Dit soort bescherming dat kudde-immuniteit genoemd wordt, is gebaseerd op het verlagen van het aantal personen dat vatbaar is voor de ziekte. Als dit aantal laag genoeg is, zal de ziekte verdwijnen uit de gemeenschap. Niet voor alle ziekten werkt deze kudde- of groepsimmuniteit. Van kinkhoest bijvoorbeeld kunnen velen drager zijn zonder ziek te worden. En tetanus vormt zogenaamde hittebestendige sporen die jaren kunnen overleven zonder een gastheer nodig te hebben.  Wat kan gebeuren als vaccinatie achterwege blijft, valt op te maken uit een ervaring in Zweden. Daar stopte in 1979 de vaccinatie tegen kinkhoest. Dat ging drie jaar goed, maar daarna steeg het aantal kinkhoestgevallen explosief. In 1983 en 1985 braken zelfs epidemieën uit. Het aantal kinkhoestgevallen bij kinderen onder de 6 jaar nam toe van 700 gevallen per 100 000 kinderen in 1981 tot 3200 gevallen per 100 000 kinderen in 1985. Pas in 1996 hervatte men de vaccinaties, waardoor een duidelijke terugval van de ziekte merkbaar was. Het belang van vaccins komt aan bod in DE ZAAK DNA en wordt besproken in de kamer van Hannah.

Het griepvaccin Het griepvirus griep = infectie luchtwegen met griepvirus bouw van het griepvirus Griep is een ziekte die het gevolg is van een acute infectie van de luchtwegen met het griepvirus. Een griepvirus is opgebouwd uit verschillende delen: een ‘mantel’ omvat het genetische materiaal (RNA). De mantel van het griepvirus is opgebouwd uit verschillende ‘manteleiwitten’. Het griepvaccin komt aan bod in DE ZAAK DNA en wordt besproken in de kamer van Frans en Jacqueline. griepvirusdeeltjes

Het griepvaccin Griep griepvirus: manteleiwitten veranderen (muteren) voortdurend elk jaar nieuwe varianten geen immuniteit want geheugencellen herkennen variant niet zeer besmettelijk (hoesten en niezen) symptomen koorts, spierpijn, hoofdpijn en verkoudheid jaarlijk 10 tot 20% wereldbevolking 250 000 à 500 000 doden per jaar Griep is een ziekte die het gevolg is van een acute infectie van de luchtwegen met het griepvirus. Een bijzondere eingenschap van het griepvirus is de voortdurende verandering van zijn buitenmantel. Elk jaar circuleren er nieuwe varianten (stammen). De geheugencellen die je maakt ten gevolge van een infectie het ene jaar beschermen je het volgende jaar dus niet tegen een nieuwe griepinfectie. Ze herkennen de nieuwe varianten immers. niet en reageren er bijgevolg niet op. De aandoening is daarenboven zeer besmettelijk en het virus verspreidt zich door hoesten en niezen. Griep komt meestal plots op en de symptomen zijn koorts, spierpijn, verkoudheid, hoofdpijn en vaak voelt de patiënt zich meerdere dagen doodziek. Griep kan ook zeer ernstige gevolgen hebben: in de winter van 1989-1990 vielen bijvoorbeeld in België 4500 griepslachtoffers. Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie treft de griep jaarlijks gemiddeld 10 tot 20% van de wereldbevolking, wat leidt tot 3 à 5 miljoen hospitalisaties en 250 000 à 500 000 dodelijke slachtoffers per jaar. Meer dan 90% van de griepdoden zijn mensen boven de 65 jaar. Het griepvirus kan iedereen infecteren en in de wintermaanden vinden bijna jaarlijks griepepidemieën plaats.

Het griepvaccin Huidig vaccin Wereldgezondheidsorganisatie selecteert jaarlijks 3 gevaarlijke virusstammen aanmaak vaccin: virussen gekweekt op kippenembryo’s vaccin = gezuiverde manteleiwitten (antigenen) jaarlijks vaccineren om beschermd te blijven aangeraden voor oudere mensen, suikerzieken, mensen met verminderde weerstand, … medisch personeel ook voor andere, gezonde mensen 80% bescherming Vaccinatie biedt de beste bescherming tegen griep. De huidige griepvaccins zijn een mengsel van drie vaccins die elk bescherming bieden tegen een bepaalde virusstam. Elk van deze griepvirusstammen kan immers de jaarlijks weerkerende griepepidemie veroorzaken. Elk jaar bepaalt de Wereldgezondheidsorganisatie deze drie griepvirusstammen die de meeste kans hebben om in de volgende winterperiode een griepepidemie te veroorzaken. Deze kandidaten worden gebruikt voor de productie van een vaccin. De huidige griepvaccins worden aangemaakt door virussen op te groeien op kippenembryo’s of op culturen van dierlijke cellen. Uit de geoogste virussen worden dan eiwitten, afkomstig van de buitenmantel van het virus, gezuiverd. Dit zijn de antigenen van de virussen en kunnen dus als vaccin gebruikt worden. Na inenting vormt het menselijke afweersysteem hiertegen antilichamen en geheugencellen. Na een paar weken ben je immuun voor die stammen die vertegenwoordigd waren in het vaccin. Aangezien bijna ieder jaar nieuwe virusstammen opduiken met licht gewijzigde eiwitten op de buitenmantel, moet de vaccinaanmaak en de inenting jaarlijks herhaald worden. Vaccinatie verlaagt aanzienlijk sterfte en het aantal ziekenhuisopnamen ten gevolge van griep. De overheid raadt het griepvaccin dan ook sterk aan voor mensen ouder dan 60 jaar, voor suikerzieken, mensen met verminderde weerstand of met chronische nier-, hart- of longafwijkingen. Ook medisch personeel is een specifieke doelgroep van dit vaccin, maar iedereen kan overwegen zich tegen griep in te enten; men heeft dan 80% kans om de volgende winter griep te ontlopen. Tot nu toe is er geen vaccin tegen griep dat meerdere jaren, laat staan levenslange bescherming biedt, wat bij sommige andere virale aandoeningen zoals polio, hepatitis B of mazelen wel het geval is. kweken van griepviussen

Het griepvaccin Een universeel vaccin veranderlijke en onveranderlijke manteleiwitten M2-eiwit: manteleiwit van griepvirus identiek bij alle griepvirus- varianten buitenste deel (E-deel) gebruikt als vaccin vaccin geeft bescherming tegen sterk verschillende griepvirus- varianten in preklinische testfase Bij deze dia staan twee versies van de uitleg, de eerste is vollediger maar iets ingewikkelder, de tweede beperkt zich tot de absolute basis om het principe te begrijpen. EERSTE VERSIE: Onderzoekers van VIB en de Universiteit Gent, onder leiding van Walter Fiers en Xavier Saelens, werken samen met het Britse bedrijf Acambis om een universeel vaccin te ontwikkelen dat beschermt tegen alle griepvarianten. Dit vaccin moet in de toekomst de noodzaak voor een jaarlijkse vaccinupdate gevoelig verminderen. Het kandidaatvaccin maakt gebruik van het M2e-domein―een domein dat aanwezig is in de virusmantel van alle griepvirusvarianten. De structuur van M2e is quasi identiek in alle gekende griepvirussen die tussen mensen kunnen overgedragen worden. De manteleiwitten van het griepvirus zijn dus onder te verdelen in twee groepen: De eerste groep zijn de veranderlijke manteleiwitten, die sterk variëren tussen verschillende griepstammen door de vele mutaties die erin gebeuren. Ze zijn het meest vertegenwoordigd aan de buitenkant van de virusmantel en zijn ook diegene waarop ons lichaam normaal gezien reageert. De tweede groep zijn de onveranderlijke manteleiwitten, die in elke griepvariant en zonder mutaties voorkomen. Deze zitten meestal naar de binnenkant toe gekeerd en daarom zal de normale immuunreactie tegen het virus nooit hiertegen gericht zijn. Het M2-eiwit behoort tot de tweede groep, maar heeft een klein deel (het E-domein) toch aan de buitenkant van het virus. De onderzoekers toonden aan dat het M2e-vaccin in muizen volledige bescherming bood tegen infecties met sterk verschillende griepvirusstammen. Zo wordt vaccinatie tegen alle menselijke griepvirussen misschien mogelijk―niet alleen tegen jaarlijks terugkerende epidemieën, maar zelfs tegen toekomstige pandemieën. Dit innovatieve vaccin bevindt zich momenteel in een preklinische fase. Het wordt bovendien niet langer geproduceerd door de groei van griepvirussen, zoals dat voor de huidige griepvaccins het geval is. De actieve component van het vaccin, namelijk het M2e-domein, wordt vandaag in bacteriën geproduceerd. Het productieproces wordt hierdoor beter controleerbaar, veiliger en goedkoper. TWEEDE VERSIE: Er zijn twee soorten manteleiwitten bij griepvirussen. De veranderlijke manteleiwitten zijn verschillend bij elke griepvariant, vormen de basis van de huidige griepvaccins en hun veranderlijkheid is de reden waarom een vaccin maar één jaar bescherming biedt. De onveranderlijke manteleiwitten zijn eiwitten die in elke griepvariant voorkomen in juist dezelfde vorm. De zoektocht naar een dergelijk manteleiwit dat kan gebruikt worden als vaccin is volop bezig en het M2-eiwit lijkt een goede kandidaat te zijn. Onderzoekers toonden aan dat het M2e-vaccin in muizen volledige bescherming bood tegen infecties met sterk verschillende griepvirusstammen. Zo wordt vaccinatie tegen alle menselijke griepvirussen misschien mogelijk―niet alleen tegen jaarlijks terugkerende epidemieën, maar zelfs tegen toekomstige pandemieën.