Verhoogde Transen.. Van hepatitis A tot Zeldzaam Rene Scheenstra Beatrix Kinder Ziekenhuis UMCG Groningen

Reden van verwijzing: Moeheid Positieve EBV-serologie Persisterend afwijkende leverfunctie UMCG Patient: Geeske 4 jaar

Anamnese: Moe: - valt op vanaf leeftijd 2.5 jr - veel slapen - weinig ondernemend Lichamelijk onderzoek: - Niet ziek meisje - Niet icterisch - Lever en milt niet vergroot UMCG

Reeds eerder verricht aanvullend onderzoek: EBV-serologie: anti-VCA IgG 377 E/ml anti-VCA IgM 10 E/ml anti-EA IgG 6 E/ml anti-EBNA IgG 127 E/ml UMCG

Reeds eerder verricht aanvullend onderzoek: EBV-serologie: anti-VCA IgG 377 E/ml anti-VCA IgM 10 E/ml anti-EA IgG 6 E/ml anti-EBNA IgG 127 E/ml UMCG

Reeds eerder verricht aanvullend onderzoek: UMCG Lever- enzymen Uitslag (U/L) Referentie (U/L) ASAT308< 45 ALAT214< 45 LDH1249< 250

UMCG Anamnese: Vermoeidheid : moe, weinig ondernemen kan trap niet zelf opklimmen Lichamelijk onderzoek: Spierzwakte - Proximaal > Distaal - Benen > Armen Kuitmusculatuur N Terug naar de patient:

UMCG CK-uitslag: 8249 U/L

UMCG Toename in variatie spiervezeldiameter (atrofie en compensatoire hypertrofie) Diagnose: Spierdystrofie Spierbiopt:

Transaminasen, wat zijn dat ook alweer? ASAT = Alanine-aminotransferase ALAT = Aspartaat-aminotransferase

Transaminasen, wat zijn dat ook alweer? ASAT/ALAT ≠ leverfunctie ↑ bij cel beschadiging van de lever, maar ook van andere organen Bij leverproblemen: ALAT > ASAT

Leverenzymen? UMCG ASATALATLDH HartXX LeverXXX SpierX x X NierX x X EryXX PancreasX

Leverproeven/testen Levercelbeschadiging – ASAT/ALAT/LDH verhoogd Galgangschade/obstructie – AF/GGT verhoogd

Leverfunctie Levercelbeschadiging – Bilirubine (dir/indirect) – Albumine – Stolling, PT – Glucose – Ammoniak Cholestase – Bilirubine (direct) – Galzouten – PT (verbetering na Vitamine K)

Patiënt 2: Anas Patientje van 4 jaar meldt zich op de acute spoedopvang Anamnese Klachten van buikpijn, misselijk en braken Hij is van Syrische afkomst en een maand geleden uit Turkije gekomen Lichamelijk onderzoek: Prikkelbaar, pijnlijke vergrote lever, overig geen afwijkingen Lab onderzoek: ASAT 8000 ALAT

Wat is uw volgende stap? -U zet serologie in tegen Hepatitis A -U bepaalt de stolling -U bepaalt een paracetamol spiegel -U laat de jongen beoordelen door de neuroloog

Wat is uw volgende stap? -U zet serologie in tegen Hepatitis A -U bepaalt de stolling -U bepaalt een paracetamol spiegel -U laat de jongen beoordelen door de neuroloog

Wat is uw volgende stap? -U zet serologie in tegen Hepatitis A -U bepaalt de stolling -U bepaalt een paracetamol spiegel -U laat de jongen beoordelen door de neuroloog -DENK AAN ACUUT LEVERFALEN

CASUS De stolling laat een PT zien van 30 seconden, oftewel een INR van 2.5 x verlengd APTT is normaal Wat doet u nu?

CASUS De stolling laat een PT zien van 30 seconden, oftewel een INR van 2.5 x verlengd APTT is normaal Wat doet u nu? U belt met een transplantatie centrum 050 – UMCG

Definitie Acuut Leverfalen Acute leverziekte (of niet eerder ontdekt) Verhoogde transaminasen (mild/sterk verhoogd) Stollingsafwijkingen INR > 1,5 (geen effect vitamine K) Encephalopathie (lastig te herkennen bij kinderen) Icterus Slechte prognose Snelle verslechtering Snelle verwijzing naar transplantatie centrum

Discrepantie tussen kliniek en lab ( What you see = Not what you get ) Klinische conditie tijd Biochemische verslechtering

Herkenning acuut leverfalen lastig! Eerste symptomen vaak aspecifiek Icterus niet altijd aanwezig Bij verhoogde transaminasen (ASAT/ALAT) - Stolling controleren: INR/PT (effect vitamine K i.v.) - Herkennen van encephalopathie ! Onderliggende etiologie minder van belang dan snelle verwijzing

Supplementary history-taking Grandmother went mushroom hunting in the woods Suspected Amanita poisoning HERFST + Vluchteling/Asielzoeker Denk aan Groene Knolamaniet! (Amanita phalloides)

Alexia 11 jaar Ligt opgenomen met femurfractuur Lab afgenomen per ongeluk: ASAT 52 ALAT 65 Orthopeed vraagt u in consult voor verder onderzoek

Moet u hier iets mee? Ja Nee

Transen verhoogd bij toeval Transen tot 1,5 x referentie waarde – Vaak geen betekenis: geen verder gevolg Transen > 1,5 – 5 x referentie waarde – controle na 4 weken, aanhoudend: dan verdere diagnostiek – Jonge kinderen (< 1 jaar) expectatief tot 1 jaar? Bugeac et AL Archives Dis Child 2007

Aanvullend onderzoek Anamnese Lichamelijk Onderzoek Leverproeven en leverfunctie Echo lever

Oorzaken NAFLD (non alcoholic fatty liver disease) Infectieus Toxisch/Medicamenteus Zeldzame oorzaken Onduidelijk in %, spontaan herstel < 6 maanden

NAFLD (Non Acoholic Fatty Liver Disease) Belangrijkste oorzaak van transen verhoging Transen < 5 x bovengrens normaal Normalisatie bij gewichtsreductie ≥ 10%

Figure 1. Prevalence of elevated ALT level (>30 U/L) by ethnic group and sex. Abigail Fraser, Matthew P. Longnecker, Debbie A. Lawlor Prevalence of Elevated Alanine Aminotransferase Among US Adolescents and Associated Factors: NHANES 1999–2004 Gastroenterology, Volume 133, Issue 6, 2007, 1814–1820

Van NAFLD naar NASH (Non Acoholic Steato Hepatitis) 2nd Hit

Overweight, suspected NAFLD Exclude diseases other than NAFLD Ultrasound consistent with fat in the liver Liver biopsy (?) NAFLD - benign (?) NASH - progressive Treatment Based on Roberts EA, Diseases of the Liver and Biliary System, Blackwell Pub., D. Kelly edit., 2004 ASAT/ALAT elevated?

Infectieus Hepatitis A B C D E CMV, EBV Toxoplasmose Adenovirus, (par)echo virus, enterovirus, herpes

Toxisch Medicamenteus (DILI) Belangrijkste oorzaak opgenomen patiënten Ontstaat meestal binnen 2 -3 maanden na start medicatie Vaak doseringsafhankelijk

Medicamenteus/Toxisch NSAID Anti-epileptica Paracetamol Antibiotica Statines Tuberculostatica Antidepressiva Kruiden (Jacobs Kruiskruid) Alcohol/drugs

Zeldzaam Auto immuun – AIH, overlap PSC IgG, ANA, LKM, anti gladspierweefsel antistoffen – Coeliakie Genetisch – M. Wilson, alfa 1 antitrypsine deficiëntie Ceruloplasmine/koper in urine, alfa 1 antritrypsine – OTC, GSD, hereditaire fructose deficiëntie, CF, Schwachman – Ioro et al Gastroenterology 2005

DUS: Transen blijvend verhoogd > 1,5 NAFLD? Medicatie gebruik? Uitsluiten virale oorzaken. Screenen voor AIH, alfa 1 antritrypsine en M. Wilson, coeliakie > 6 maanden verwijzen voor evaluatie MDL arts

Vragen?

Morbus Wilson Verstoorde koperexcretie > koperstapeling Lever/Neurologische afwijkingen Kaiser Flaiser ringen (zeldzaam) Vaak milde transaminasen verhoging, maar acuut leverfalen kan ook! Bepalen: ceruloplasmine in bloed, koper in urine

α 1 antitrypsine deficientie Afwijkend α 1 antitrypsine eiwit: type Z Soms voorbijgaande neonatale cholestase Stapeling in lever afwijkend alfa 1 antitrypsine Fibrose/Cirrose Long emphyseem Bepalen: Totaal α 1 antitrypsine, feno/genotype

Auto Immuun Auto Immuun Hepatitis Primaire Scleroriserende Cholangitis Overlap Syndroom