Roadshow Hematologie ZNA Dr Karolien Beel 24.04.2012 Beenmergsuppressie Roadshow Hematologie ZNA Dr Karolien Beel 24.04.2012

Circulerende bloedcellen homeostase Destructie Productie Myelosuppressie = reductie in de deling of uitrijping van bloedcellen Hematopoïese

Witte bloedcellen -> immuunsysteem hematopoietische stamcell Hematopoiese myeloïde progenitor lymfoïde progenitor NK cel T-cel B-cel G-CSF Rode bloedcel Plaatje Monocyt Neutrofiel Basofiel Eosinofiel Plasmacel Witte bloedcellen -> immuunsysteem

Oorzaken van beenmergfalen Intrinsiek Congenitale bone marrow failure syndromen (AA) Paroxismale nachtelijke hemoglobinurie Extrinsiek Deficitair (vitaminegebrek, anorexia) Infectieus direct toxisch of immuungemedieerd Medicamenteus/Toxisch Neoplastisch (hematologische of solide tumor)

Casus 1 ♂ 66j VG: Chronische hoofdpijn >10j, oorlogsveteraan Medicatie: verschillende pijnstillers (oa Zaldiar) Anamnese: dyspnee d’effort en vermagering van 10 kg op 6 maanden. Klinisch: L168cm, G 72 kg, milt 3 cm onder RR, BD 12/8 Echo abdomen: splenomegalie 20,4 x 7,7 cm, 2 afgelijnde hyperreflectieve noduli in de milt, vermoedelijk milthemangiomen.

Labo lymfocytose + monocytopenie… Leukocyten 10,300 + 10E9/L 3,450 - 9,760 Hemoglobine 10,40 - g/dl 12,90 - 16,40 Mean cell volume 84,0fl 82,4 - 97,3 Mean cell HB 26,5 - pg 28,0 - 34,2 Trombocyten 62,00 - 10E9/l 142 - 340 Reticulocyten 12,000/1000 RBC 4,4 - 15,5 LDH normaal CRP 5 mg/dl Differentiatie : -Blasten 0,0% -Promyelocyten 0,0% -Myelocyten 0,5% -Metamyelocyten 1,0% -Neutrof.staafkern 1,5% -Neutrofielen 25,0 % - 40,2 - 74,7 -Eosinofielen 0,5 % - 0,9 - 8,4 -Basofielen 0,5 % 0,0 - 1,5 -Lymfocyten 70,5 % + 17,6 - 47,6 -Monocyten 0,5 % - 4,0 - 11,3 -Plasmatocyten 0,0% -Morfologie WBC aberrante lymfocyten -erytroblasten 0,5 ++ /100 WBC lymfocytose + monocytopenie…

Uw diagnose 1. Aplastische anemie 2. Medicamenteus/Toxisch 3. Infectieus 4. Neoplastisch 5. Deficitair

Hairy cell leukemie

Microscopie en flowcytometrie Samenstelling van de totale populatie: T-lymfocyten : 11 % CD3+ B-lymfocyten : 66 % CD19+ NK-lymfocyten : 2 % (CD56+CD16+)CD3- Monocyten : 0,6 % CD14+ Myeloide cellen : 20 % CD45 SSC Interpretatie: Abnormale celpopulatie : 66 % van de totale populatie behorende tot de B-cellijn Analyse van de afwijkende populatie: positief: CD22,CD25,CD44,CD103,FMC7,kappa positief in HD: CD11c,CD19,CD20 partieel positief: CD79b,IgM negatief: CD2,CD5,CD10,CD23,CD38,CD43 BESLUIT: Beeld passend bij HCL.

HCL ‘Pluizebolleukemie’ Zeldzaam: 2% van alle lymfoide leukemieën Presentatie: 50j mediaan Vermoeidheid, koorts, bloeding, vermagering, malaise Splenomegalie: pijn re hypochonder Soms adenopathieën, zelden cutane laesies verhoogde incidentie van autoimmuunziekten en secundaire maligniteiten Variant HCL: grotere kern en nucleolus, reageert minder goed op chemotherapie.

HCL (hairy cell leukemie) Indolent Leukemie is slecht gekozen term, neoplasie van kleine memory B-lymfocyten met ‘harige’ projecties van het cytoplasma (fried egg), vooral in BM en milt, weinig in bloed Monocytopenie = handteken Beenmergonderdrukking: soms uitgesproken door cytokine-productie Bot: diffuse, interstitiële infiltratie van BM en rode pulpa van de milt, aanwezigheid van reticuline fibrose (productie door hairy cells)

HCL (hairy cell leukemie) behandeling Immuungecompromitteerde patiënt, pre en post therapie! bij zeer indolente gevallen geen therapie nodig 7-daagse kuur met purine-analoog Deoxyadenosine (2-CDA, Cladribine, Leustatin® of Litak®), cave tumorlysis Preventie: cotrimoxazol 2x per week tegen PCP, tot herstel van de T-cellen aciclovir 2x 400 mg tegen herpes zoster. Bij (sub-)febrilitas is agressieve benadering (diagnose en behandeling)

HCL conclusie Clues to diagnosis: Vaak toevallige vondst Onbegrepen ernstige infectie Onbegrepen splenomegalie Gestoorde afweer is grootste probleem! Niet altijd therapie nodig Onder 2-CDA verslechtert afweer tijdelijk Bij herval kan 2-CDA opnieuw gegeven worden Uitstekende levensverwachting

Casus 2 ♀ 81j VG: VKF, carpal tunnel release, cataractheelkunde, infiltraties in schouder Medicatie: Marevan, Carvedilol, Amlodipine, Atorvastatine, Daflon, Lactulose Anamnese: vermoeidheid en palpitaties -> opname cardiologie Klinisch: bleek, forse splenomegalie, VKF

Labo Leukocyten 7,90010E9/l 3,450 - 9,760 Hemoglobine 7,90 -- g/dl 11,00 - 14,40 Mean cell volume 90,5fl 82,4 - 97,3 Mean cell HB 30,0pg 28,0 - 34,2 Trombocyten 89,00 - 10E9/l 142 - 340 Reticulocyten 11,000/1000 RBC 4,4 - 15,5 Reticulo abs 29,00010E9/l 16 - 66 Morfologie : anisocytose van trombocyten LDH 2245 + U/l 316 – 618 Differentiatie -Blasten 0,5 ++ % -Promyelocyten 0,0% -Myelocyten 12,0% -Metamyelocyten 7,0% -Neutrof.staafkern. 11,0% -Neutrofielen 32,0 % - 40,2 - 74,7 -Eosinofielen 0,5 % - 0,9 - 8,4 -Basofielen 0,5 % 0,0 - 1,5 -Lymfocyten 32,0 % 17,6 - 47,6 -Monocyten 4,5 % 4,0 - 11,3 -Plasmatocyten 0,0% -Erytroblasten 8,0 ++ /100 WBC

Uw diagnose 1. Aplastische anemie 2. Medicamenteus/Toxisch 3. Infectieus 4. Neoplastisch 5. Deficitair

Casus 2: diagnose Botbiopsie toename van het aantal megakaryocyten , liggend in zeer grote clusters. Verder noteren we een prominente myeloide reeks. Duidelijke blasten zijn niet aanwezig. De erythropoëse is sterk verminderd Kleuring voor Reticuline toont vervezeling Besluit: myeloproliferatieve aandoening, type primaire myelofibrose MF-2 Moleculair onderzoek: Jak2 negatief, BCR-ABL negatief

Primaire myelofibrose Clonale stamcelaandoening, gekenmerkt door progressieve anemie, leuko-erytroblastose, splenomegalie, progressie naar leukemie en voortijdige dood. Incidentie: 1/100.000/j, 65j mediaan MPN Etio? Familiale predispositie, benzeen, ioniserende straling Evolutie: prefibrotisch hyperproliferatief stadium -> fibrotisch stadium met reactieve depositie van bindweefsel en extramedullaire hematopoiese

Primaire MF: diagnose Gereviseerde WHO classificatie voornamelijk uitsluiting van andere myeloproliferatieve aandoeningen en secundaire fibrose of aanwezigheid van de JAK-2 mutatie bij 50% van de patiënten met PMF De diagnose PMF kan gesteld worden als aan alle 3 major criteria en 2/4 minor criteria is voldaan. Major criteria Beenmerghistologie:megakaryocytaire hyperplasie en atypie, meestal gepaard gaande met reticuline en/of collageenfibrose; OF in afwezigheid van fibrose toegenomen beenmergcellulariteit, met name granulocytaire proliferatie en vaak afgenomen erytropoiese (pre-fibrotische celrijke fase). Volgens de criteria polycytemia vera, chronische myeloïde leukemie, myelodysplasie en andere myeloïde maligniteiten uitgesloten. Aanwezigheid clonale marker (JAK-2-mutatie; MPLW515L/K) of bij afwezigheid hiervan uitsluiten van fibrose secundair aan: auto-immuunziekte, chronische ontsteking, hairy cel leukemie of andere lymfoïde maligniteit, gemetastaseerde maligniteit, toxische beenmergbeschadiging (bestraling; benzeen). Minor criteria Leuko-erytroblastose Verhoogd serum LDH Anemie Palpabele splenomegalie

Primaire MF Kliniek: Verhoogd LDH, JAK-2-mutatie (50%) Splenomegalie: extramedullaire hematopoiese Evolutie uit PV of ET, evolutie naar AML (tot 30%) Cytopenie: anemie (traandruppels) Cachexie en B-symptomen Spier- en gewrichtspijn Miltinfarct, ascites Verhoogd LDH, JAK-2-mutatie (50%) Beenmergbiopt met karakteristieke fibrose en andere kenmerken

Jak2

behandeling Supportief: transfusies, corticoïden Hydrea Miltbestraling/splenectomie Allogene stamceltransplantatie (<65j, hoog risico) Jak2 inhibitoren: 2005: Jak2 mutatie ontdekt, binnen de 2 jaar: >10 inhibitoren in ontwikkeling (naar aanleiding van succes van IM in CML) Trials: voornamelijk effect op symptoomcontrole, minder op cytopenie, niet op evolutie Effect op symptoomcontrole en splenomegalie, niet op anemie of op evolutie, wisselend succes qua reductie in gemuteerde kloon Inhibitoren zijn niet specifiek voor gemuteerd Jak2

Casus 3 ♀ 44j VG: RA Medicatie: Ledertrexate 2.5 mg per dag sinds 2.5 maanden, intermittent gebruik van NSAID’s Presentatie op spoed: koorts en tandvleesbloedingen KO: temp 38.5°C, bleke sclerae, sinustachycardiae(122/min), mucosale candidiasis, hematomen en tandvleesbloedingen, geen miltrand voelbaar, geen adenopathieën

Labo Leukocyten 2,100 + 10E9/L 3,450 - 9,760 Hemoglobine 6,8 - g/dl 12,90 - 16,40 Mean cell volume 85,0fl 82,4 - 97,3 Mean cell HB 25 - pg 28,0 - 34,2 Trombocyten 38,00 - 10E9/l 142 - 340 Reticulocyten 3,000/1000 RBC 4,4 - 15,5 LDH: normaal Haptoglobine: normaal CRP: 8 mg/dl -Neutrof.staafkern. 2,0% -Neutrofielen 58,0 % - 40,2 - 74,7 -Eosinofielen 2 % - 0,9 - 8,4 -Basofielen 0,0 % 0,0 - 1,5 -Lymfocyten 38,0 % 17,6 - 47,6 -Monocyten 0 % 4,0 - 11,3 Vitaminestatus: ? Botbiopsie: hypoplasie (weinig cellen, veel vet, beperkte tekens van regeneratie)

Uw diagnose 1. Aplastische anemie 2. Medicamenteus/Toxisch 3. Infectieus 4. Neoplastisch 5. Deficitair

Werkingsmechanisme MTX dihydrofolaat tetrahydrofolaat Synthese van Nucleotiden en aminozuren MTX

Medicatie-geïnduceerde pancytopenie Cytotoxische medicatie: voorspelbare beenmergsuppressie MTX = antimetaboliet Ideosyncrasie/Hypersensitiviteit (immuungemedieerd) NSAIDs: indomethacine Goudzouten (dosisgerelateerd) Colchicine Antibiotica: Chloramphenicol, sulfonamides Phenothiazines (phenergan) Antihypertensiva: thiazides (fludex), nifedipine (adalat) Anti-thyroid drugs: methimazole, propylthiouriacil Anti-epileptics: carbamazepine, fenytoine, valproaat Anti-diabetica Chloramphenicol: 2 mechanismen: direct toxisch (dosisgerelateerd en reversibel), ideosyncratisch: beenmergaplasie in 1/20.000, irreversibel

Behandeling 1. Stoppen van causale therapie 2. Supportieve zorgen: Transfusies Antibiotische en antifungale therapie Mondhygiëne (Groeifactoren)