MODY Symposium 17 januari 2014

It's not type 1 and it's not type 2, but something else

MODY Maturity Onset Diabetes of the Young

Ander type patient Al voor de ontdekking van insuline werden jonge diabetespatiënten beschreven, die met alleen dieetmaatregelen langere tijd overleefden. Joslin (in zijn tekstboek uit 1924): ‘I always look upon a strong family history as a favourable omen’. Tattersall (1974) suggereerde een ander type dan DM I, autosomaal dominant overervend. Tattersall RB. Mild familial diabetes with dominant inheritance. Q J Med 1974;43:

Maar ook veel onderlinge verschillen.. Sterk heterogene groep; – milde hyperglykemie zonder complicaties – ook families met ernstigere hyperglykemie met complicaties – insuline en niet-insuline afhankelijk.

Cave; niet alles is MODY Er zijn extreem zeldzame genetische syndromen die samengaan met het op jonge leeftijd voorkomen van type II-diabetes – syndroom van Alstrom – syndroom van Laurence-Moon-Biedl = Bardet-Biedl – syndroom van Werner – syndroom van Turner – MIDD

Huidige definitie MODY Heterogene ziekte door een heterozygote monogene mutatie Vroege diabetes ( meestal voor het 25 e jaar) Autosomaal dominant overerfbaar Defect in insuline secretie

Ook type II DM is erfelijk Echter dit is een polygenetische aandoening; er zijn meerdere genen bij betrokken.

MODY - incidentie NL:5% van de diabeten (C. Tack 1995) Belgie:1% van de type II diabeten (Diabetes, Huidige toestand en elementen voor een gezondheidsbeleid, Francis Capet - Debaillie et al., 1999) US:2% van alle diabeten (Klupa studie) Duitsland:2.4% van kinderen <15 jr

In Nederland.... NHG standaard....

in Nederland – NHG standaard

Monogenetische Diabetes Er zijn minimaal 9 verschillende genen die bij een defect MODY kunnen veroorzaken. Deze genen werden pas rond de jaren '90 ontdekt en er zijn er waarschijnlijk nog meer.

MODY 7: KLF 11 MODY 8: CEL MODY 9: PAX4 MODY 10: INS MODY 11: BLK Neonatal DM ABCC8

Welke MODY zien we 't meest? MODY 3 HNF1A gendefect Voornamelijk hoge postprandiale waarden Vaak gevoelig voor SU preparaten Lage renale glucosedrempel (bij 7.8 mmol/l) Vaker renale complicaties

Welke MODY zien we 't meest? MODY 2 Glucokinase gendefect Meest voorkomende MODY bij kinderen. Licht verhoogde glucosewaarden, vaak bij toeval gevonden. Vaak geen behandeling nodig !

Welke MODY zien we 't meest? MODY 1 HNF4A gendefect Reageert vaak goed op SU derivaten.

Welke MODY zien we 't meest? MODY 5 HNF1B gendefect Gaat vaak smaen met niercystes en nierinsufficientie. Familiair kan ook alleen DM of alleen nierproblematiek voorkomen.

Overige MODY MODY 4zeer zeldzaam ook exocriene pancreasinsuff. MODY 10Neonatale diabetes. DM1 zonder antistoffen.

Wanneer moet men aan MODY denken? Neonatale diabetes DM in 3 generaties Hoge postprandiale waarde, normale nuchtere waarde bij DM 1 zonder antistoffen Bij DM 2 zonder overgewicht en zonder insuline resistentie Diabetes met exocriene p-insufficientie Diabetes met nierproblemen (cysten)

Behandeling In principe dus voor elk type anders... Meest voorkomende MODY (3, maar ook 1): sulfonylurea, maar in lage dosering! Voor de andere typen vaak wel insuline nodig.

Wie moet worden getest? ? Wordt de behandeling anders? dan overwegen.

Beslisboom

Nog dit..hs-CRP People with MODY-3 have been found to have very low Cardiac Specific C-Reactive Protein. (hs-CRP) with the mean of 0.20 mg/l and a range of 0.03 to 1.14 mg/l. This may actually be a cheap and effective screening test for this specific form of MODY as it appears to identify 80% of people with diabetes who actually have MODY. Hs-CRP in people with MODY 2, however, is very close to that of people with regular Type 2 diabetes. Assessment of High-Sensitivity C-Reactive Protein Levels as Diagnostic Discriminator of Maturity-Onset Diabetes of the Young Due to HNF1A Mutations. Katharine R. Owen, et al. Diabetes Care September 2010 vol. 33 no doi: /dc

Referenties C. Tack, Recente ontwikkelingen op het gebied van diabetes mellitus type II op jonge leeftijd (MODY). Ned Tijdschr Geneeskd. 1995;139: ISPAD Consensus Guidelines, International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes, Determinants of the Development of Diabetes (Maturity-Onset Diabetes of the Young-3) in Carriers of HNF-1{alpha} Mutations Evidence for parent- of-origin effect Tomasz Klupa, et. al. Diabetes Care 25: , 2002

MODY gerelateerde eiwitten Glucokinase – eiwit gemaakt in de beta-cellen en de lever – Is een 'glucosesensor' in beta-cellen – Katalysator van fosfaat transport van ATP naar glucose. – Zorgt voor glycogeen synthese in de lever

HNF-1α, HNF-1β, HNF4α Voornamelijk in lever gemaakt Is een transcriptiefactor die zorgt voor expressie van meedere genen Reguleert daarmee insuline expressie, maar ook andere genen betrokken bij glucose transport en mitochondriaal metabolisme

IPF-1 Expressie in eilandjes Reguleert transcriptie van meerdere genen; insuline, somatostatine, amyloid polypeptide, glucokinase en GLUT-2 Medieert glucose-geinduceerde stimulatie van insulinegen transcriptie

Neuro-D1 Expressie in eilandjes activeert transcriptie van insuline gen is nodig voor normale ontwikkeling van eilandjes cellen.

C Tack, 1995, NTVG Hoewel MODY waarschijnlijk vaker voorkomt dan wordt aangenomen, zal de prevalentie toch nooit veel hoger zijn dan 5. (Dit wil overigens wel zeggen dat in vrijwel elke grotere diabetespraktijk enkele families moeten voorkomen.) Het belang van MODY ligt echter met name op wetenschappelijk terrein. Het besef begint te groeien dat er waarschijnlijk vele verschillende oorzaken (ziekten) bestaan, die alle kunnen leiden tot chronische hyperglykemie en dus het fenotype van type II-diabetes. Naast belangrijke omgevingsinvloeden moet er ook een belangrijke genetische component bestaan. Waarschijnlijk zullen er in de nabije toekomst nog meer genetische defecten worden vastgesteld. Onderzoek bij MODY-families is daarbij een belangrijk hulpmiddel, omdat daarin in principe slechts één genetisch defect bestaat. De identificatie van de aangetaste genen en daarmee van de eiwitten waarvoor deze genen coderen, zal leiden tot een beter inzicht in de factoren die een rol spelen bij de glucosehomeostase. Onderzoek naar MODY helpt dus bij het verder ontrafelen van het heterogene ziektebeeld dat diabetes mellitus type II wordt genoemd. Mogelijk zal er in de toekomst bij een individuele patiënt dan ook niet meer gesproken worden over diabetes mellitus type II, maar wellicht over diabetes mellitus type 202.