Klinische studies in UZBrussel- mucojette Derde informatiedag Prof Dr A. Malfroot, Dr I. De Schutter, Dr E. De Wachter 26 februari 2011, aud. Kiekens, UZ Brussel

2 May 30, 2016 Inleiding (herhaling vorige jaren) Basisdefect bij CF (filmpjes) Studies het afgelopen jaar Te verwachten studies in 2011 Nieuwe therapieën Besluit Overzicht PAUZEPAUZE

3 May 30, 2016 Mucoviscidose = CF= zeer complexe ziekte, grote variatie in symptomen en ernst van de klachten In de loop van de jaren: Geboekte vooruitgang Internationale samenwerking - registers Betere ondersteunende behandelingen Beter inzicht in basisdefect zal leiden naar genezende behandeling  mijlpaal… 1. Inleiding

4 May 30, 2016 Klinische studies: doelstellingen Verbeteren ziekte-inzicht Verbeteren diagnosestelling (verfijnen) Ontwikkelen van nieuwe therapieën (ondersteunende of genezende)  ontwikkelen geneesmiddelen ( ≠ fasen)

5 May 30, 2016 Fasen binnen klinische studies Premarketing fase: Preklinisch: proefdieren (laboratorium) Klinisch (ziekenhuis): Fase I: veiligheid: kleine groep gezonde vrijwilligers Fase II: werking op kleine groep patiënten; tevens controle veiligheid (korte duur) Fase III: werking op grote groep patiënten, lange duur, meestal vergelijking tussen 2 groepen: - 1 groep nieuwe behandeling, - 1 groep oude behandeling en/of placebo (dubbel-blind) Fase IV: lange duur, waakstudie veiligheid + werking Marketing fase: tussen fase III en fase IV

6 May 30, 2016 GEN Therapie CFTR correctie Herstel zout transport Mucus Treatment Anti-Inflammatoir Anti-Infectie Transplant Drugs Nutrititie Preklinisch FASE I FASE II FASE III PATIENTEN GENEZING ondersteunend PRE -PHASE TOTO CLI NIC AL 123PATIENTSPATIENTS Februari 2011

7 May 30, Oktober 2009 Preklinisch FASE I FASE I I FASE III PATIENTEN Februari 2011

8 May 30, 2016 Klinische studies: kenmerken Alle studies moeten goedgekeurd worden door ethische commissie van het ziekenhuis Deelname:  Steeds op volledig vrijwillige basis  Bij toestemming steeds formulier te ondertekenen bij aanvang vd studie “informed consent”  Afhankelijk van meerdere criteria Inclusie criteria ↔ Exclusie criteria

9 May 30, 2016 Klinische studies: criteria voor deelname Inclusie criteria Waaraan pat moet voldoen om deel te nemen Leeftijd Type mutatie Longfunctiewaarden Kiemen in het sputum … Exclusie criteria Waaraan de patiënt NIET mag voldoen om deel te nemen Zuurstofnood Inname van bepaalde medicatie Bepaalde longfunctiewaarden …

10 May 30, Basisdefect bij CF Chromosome 7 (7q31.2) 2224 nucleotides CFTR protein = 1480 Amino-acids DF508 Ontdekking gen in 1989

11 May 30, 2016 CFTR proteïne: Chloorkanaal Bestaat uit verschillende domeinen Moeten elk afzonderlijk geactiveerd worden om het kanaal te openen ‘ SESAM OPEN U!’  chloorsecretie = normale werking MSD1MSD2 NBD1 NBD2 R ATP

12 May 30, 2016 filmpjes…

13 May 30, 2016 CF Class mutations I: geen aanmaak W1282 x, R553x, G  A… II: abnormale verwerking  afbraak ∆F508, N1303K III: kanaaltje kan niet open G551D IV: verminderde activiteit R117H V: te weinig aanmaak G  A VI: te snelle afbraak Rowe et al. N Engl J Med 2005;352:1992.

14 May 30, Studies in 2010 in UZBrussel (soms nog lopende) Psycho-sociaal : vragenlijsten, register… Diagnose: PCR Pseudomonas in respiratoire stalen (UZGent) Studie naar voorkomen van Mycobacteriën Nasaalpotentialen Behandelingen: Mannitol (Bronchitol®) Azli (Aztreonam-Lysine) (Cayston®) PTC-124 (Ataluren®) Omega-3 vetzuren

15 May 30, Mannitol (Bronchitol®) Fase III Werking:’ verandering sputum’ Vergelijkbaar met hypertoon zout Een soort suiker (monosaccharide) ‘ trekt water aan bij inhalatie’ dus: meer vloeibaar maken van de secreties Verhoogt de trilhaarwerking Stimuleert de hoest Inname: droogpoeder inhalatie

16 May 30, 2016 DROOG POEDER inhalatie Bronchitol® (2)

17 May 30, Mannitol (Bronchitol®) (3) Duur studie: 1 jaar Deel 1: 6 maanden Mannitol ↔ placebo Deel 2: 6 maanden Mannitol voor iedereen Actueel: Compassionate use programma 8 pat deelgenomen (UZ Brussel) Pat >6 jaar, niet onder hypertoon zout Mannitol goed verdragen op longfunctie Doel: Effect nagaan op longfunctie over studieperiode

3.1 Mannitol (Bronchitol®) (4) Voorlopige resultaten : NACFC 2010 305 patiënten (6j-53j): 121 placebo 184 mannitol 2X400 mg = 2x 10 caps. Significante verbetering in longfunctie (ESW) Geen problemen met ‘veiligheid’ In Australië officieel op de markt voor CF patiënten vanaf 8 februari May 30, 2016 Aitken ML et al.

19 May 30, AZLI (Cayston®) AZLI= Aztreonam lysine Fase III studie (vergelijking met TOBI): Actueel: beschikbaar voor iedereen Werking: Antibioticum geschikt voor inhalatie Krachtig tegen pseudomonas Vergelijking met TOBI (ander type AB) Via aerosol (3x/d)

20 May 30, 2016 Resultaten studies: Goed verdragen als 28d ON/OFF schema Goed verdragen onder 3x 75 mg/d via aerosol Betere resultaten dan 2x/d Verbetering in longfunctie  placebo Verbetering in ‘ademhalingsscores’ Minder nood aan IV antibiotica Geen verhoging aan resistentie na 18 maanden 3.3 AZLI (Cayston®) (2) Plosker GL, Drugs oct 2010, 70 (14): ; Oermann et al. Pediatr. Pulmonol. 2010, 45 (11): ; Parkins et al, Expert Rev. Respir Med 2010, 4 (4):

21 May 30, AZLI (Cayston®) (3) Duur van de studie: 12 maanden Nu: compassionate use programma  Alle pat die niet aan studie hebben deelgenomen mogen erin Indicatie: Pseudomonas G aan azactam. Andere inhalatie niet goed verdragen of resistente kiemen Op de markt: ‘Cayston®’ (VS, Australië)

22 May 30, PTC124 (Ataluren ®) PTC124: langs mond ingenomen (zakjes) Herstelt mutaties klasse I (X bevatten) Niet zo frequent in België (+/- 5 % ) Niet alleen voor muco, ook Duchenne… Voor Duchenne, studie vroegtijdiger stopgezet… Eerste genezende medicatie (?)

23 May 30, 2016 Normaal aflezen informatie in de kern STOP 5’3’ mRNA STOP 5’3’ mRNA STOP 5’3’ CFTR mRNA

24 May 30, 2016 Klasse 1 mutatie: prematuur stopcodon STOP 5’3’ mRNA STOP 5’3’ mRNA STOP 5’3’ afgebroken CFTR mRNA STOP

25 May 30, 2016 PTC124: helpt de fout te overbruggen STOP 5’3’ mRNA STOP 5’3’ mRNA STOP 5’3’ mRNA STOP CFTR PTC124

26 May 30, PTC124 (Ataluren ®) (2) Fase III Duur: 12 maanden (vgl met placebo) Vanaf sept 2010 over naar extensiefase = allen ‘werkzaam’ product. Sommige pat nog in eerste deel vd studie (placebo  PTC) UZ Brussel: 11 patiënten Inclusiecriteria: Genetische afwijking klasse I (X bevattende) > 6 jaar longfunctie 40-90%

27 May 30, 2016 Literatuur tot nu bekend: 1/Fase II studie: 30 pat. (6-18j) Min 1 stopcodonmutatie Dosis: 2x/d ged. 2x 14 dagen ON/ OFF 30 patiënten Significante toename in Chloor-secretie bij NPD Geen belangrijke neveneffecten Kinderen niet gevoeliger aan bijwerkingen dan volwassenen 3.4 PTC124 (Ataluren ®) (3) Sermet-Gaudelus I et al, AJRCCM 2010, 182:

2/ studie PTC over 12 weken bij 19 volwassen patiënten: neiging tot minder hoest neiging tot betere longfuncties meer chloorsecretie bij NPD geen belangrijke bijwerkingen 28 May 30, 2016 Wilschanski MWilschanski M et al., Eur Respir J.: 2011 Jan PTC124 (Ataluren ®) (4)

29 May 30, OMEGA-3 Suppletie Omega-3: Voedingssupplement (oraal) Poly-onverzadigd vetzuur (vette vis) Onstekingsremmend effect (anti-inflammatoir) Fase II Nog nieuwe patiënten nodig! Nog geen resultaten…

30 May 30, OMEGA-3 suppletie (2) Inclusiecriteria: F 508del/ F 508del > 6 jaar Onder azithromycine Laatste 3 maanden geen IV behandeling Belgische studie ( HUDE) 4 patiënten uit UZBrussel 1 gestopt omwille van ‘vis’oprispingen Inclusie is momenteel nog steeds mogelijk

Prevalentie en impact van angst en depressie bij mensen met mucoviscidose en hun ouders als de directe zorgverleners 1. Achtergrond Mensen met chronische ziekte hebben 41% meer kans om psychiatrische stoornissen te ontwikkelen Weinig internationale en Belgische data beschikbaar Weinig studies waarin de impact van angst en depressie op het functioneren wordt nagegaan Angst en depressie hebben een directe en indirecte invloed op een aantal aspecten van het ziektegedrag titel Psychosociale studies

2. Doel Onderzoek naar de prevalentie van angst en depressie bij adolescenten (>11 jaar) en volwassenen met mucoviscidose en bij ouders van jonge mucopatiënten (1-17 jaar) Het identificeren van risicofactoren voor depressie en angst Evalueren hoe angst en depressie de gezondheidsresultaten beïnvloeden titel Prevalentie en impact van angst en depressie bij mensen met mucoviscidose en hun ouders als de directe zorgverleners

3. Methode Tijdens routine consultaties Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS Center for epidemiological Studies-Depression Scale, CES-D Screeningsvragenlijst met respondentenkenmerken: geslacht, leeftijd, nationaliteit/origine, gezinssamenstelling, school/arbeidssituatie en de sociaal economische status van het gezin Medische parameters verzameld over periode van 12 maanden titel Prevalentie en impact van angst en depressie bij mensen met mucoviscidose en hun ouders als de directe zorgverleners

4. Eerste resultaten Ouders van kinderen met mucoviscidose rapporteren meer symptomen van angst ( 1 op 2) en van depressie ( 1 op 5): moeders scoorden hoger dan vaders Vrouwelijke patiënten rapporteren meer symptomen van angst. Volwassen patiënten rapporteren meer symptomen van angst en depressie dan kinderen en jongeren. Medische variabelen zijn niet gerelateerd, sociaal economische status wel. titel Prevalentie en impact van angst en depressie bij mensen met mucoviscidose en hun ouders als de directe zorgverleners

5. Conclusie Het belang van regelmatig screenen op angst en depressie bij patiënten en ouders van kinderen en jongeren met mucoviscidose. Het belang van een snelle (h)erkenning en een adequate opvolging van psychologische problemen bij zowel de patiënten als de andere gezinsleden. titel Prevalentie en impact van angst en depressie bij mensen met mucoviscidose en hun ouders als de directe zorgverleners

36 May 30, Nasaalpotentiaalmetingen Wat? Test om diagnose van muco te stellen, fijner dan zweettest Kan meten of er enige werking van ‘CFTR- kanalen’ is Belang bij opvolgen van ‘nieuwe generatie medicatie’ Momenteel geen courante test, niet terugbetaald, niet in elk mucocentrum beschikbaar

37 May 30, 2016 Doel studie: Invoeren van NPD in UZBrussel Volledige studies in UZBrussel laten verlopen Opent perspectieven voor deelname aan grote klinische studies met ‘nieuwe behandelingen’ Vergelijken van 2 meest gebruikte technieken Meest patiëntvriendelijke test Meest betrouwbare test 5. Nasaalpotentiaalmetingen (1) NPD

38 May 30, aug-2009 mV Referentie electrode Meet electrode Perfusievloeistoffen Voltmeter Geleidings- medium 5. Nasaalpotentiaalmetingen (2) NPD

39 May 30, 2016 Referentie- electrode: Subcutaan via naald of op beschadigde huid Geleidingsbrug: agar + calomel of Ag/AgCl met electrodecreme

40 May 30, 2016 Plaatsen van meetelectrode = dubbellumencatheter

41 May 30, 2016 Plaatsen onder concha nasales inferior

42 May 30, 2016 Weergave van NPD- trace Weergave NPD-registratie Delta: min 5 mV

43 May 30, Studie plan: NPD Vergelijking 2 technieken (A: naald/ B: huidabrasie) Eerste jaar 120 tests/j (60 A + 60 B) 30 non CF vrijwilligers 30 CF patiëntens (volw en kinderen >8j) Tweede jaar 120 tests/j (60 A + 60 B) 30 CF patiënten (volw en kinderen >8j) 15 atypische CF (volw en kinderen >8j): 2x A+B = 4 tests Op woensdag NM/ vrijdag NM  Annick/ Samina

44 May 30, Te verwachten studies in 2011 Nieuw: Tiotropium fase III (respimat): 1x/d Inclusie: iedereen, LFO > 25%, jonge kinderen met voorzetkamer Exclusie: deelname aan andere studie Doel in België: 30 pat includeren (4 sites) sites wereldwijd Plan: duur min 1.5jaar: - Eerste 3m tov placebo: alle 4 weken bezoek (geen bloedafname), enkel LFO - Nadien krijgt iedereen Tiotropium en controles alle 3 maanden - Enkel bloedafname bij begin en einde studie Arikace: studie(mogelijk) Amukin in aerosol 1x/d met aangepaste aerosol

7. Andere ‘veelbelovende’ therapieën (1) Correcties van klasse-2 mutaties (F508del) VERTEX-809 (corrector) Herstelt foutief geplooide keten en zorgt voor transport naar het oppervlak Oraal in te nemen Fase II studie resultaten: 28 dagen ingenomen Veilig Veranderen zweettest onder therapie 45 May 30, 2016

7. Andere ‘veelbelovende’ therapieën (2) Correcties van klasse3 mutaties (G551D) VERTEX-770 (potentiator) Oraal, Helpt het kanaal te openen STRIVE: Fase III, >12j, niet in B 48 weken – 2x/d 150 mg  Placebo Verbetering longfunctie (16.9%) 55% minder infectie-opstoten Toename in G (3.1 kg – 0.4kg) Normalisatie zweettest Minder symptomen NE: hoofdpijn, neusloop, uitslag, duizeligheid 46 May 30, 2016 Press release 23 feb 2011,

7. Andere ‘veelbelovende’ therapieën (3) Correcties van klasse3 mutaties (G551D) VERTEX-770 (potentiator) Oraal, Helpt het kanaal te openen ENVISION: Fase III, tss 6-11j, niet in België vergelijkbare studie met Strive resultaten te verwachten mid May 30, 2016 Press release 23 feb 2011,

7. Andere ‘veelbelovende’ therapieën (4) VERTEX-770: Helpt wsch ook F508del!? DISCOVER ( Enkel in VS) Fase II (140 pat) Pat > 12 j DF508/DF508 2x/d 150 mg – Placebo 16 weken inname Resultaten: Geen duidelijke verbetering longfunctie Wel betere zweettest Neveneffecten: hoesten, misselijk, uitslag en jeuk 48 May 30, 2016 Press release 23 feb 2011,

7. Andere ‘veelbelovende’ therapieën (5) Vertex VX-809 in F508del Fase II studie >18 jaar, homozygoot ESW >40% Vooral VS, Australië (net bezig) België (enkel KUL) (nog niet bezig) Duitsland (nog niet bezig) 49 May 30, 2016

50 May 30, 2016 Denufosol: Aerosol 3x/d, activeert andere Cl kanalen Teleurstellende resultaten, zal verdwijnen Moli 1901(lancovutide): Aerosol (1x/d) Activeert andere Chloorkanalen → verdunt slijmen Enkel in Oostenrijk, fase IIb Glutathione = anti-oxidans Fase II studie, enkel in Duitsland Aerosol, ontsekingswerend 7. Andere ‘veelbelovende’ therapieën (4)

Levofloxacin (Aeroquin®): Inhalatie ciprofloxacine (2x/d) Tegen pseudomonas Fase III studie lopende enkel in VS en Israël KB 001: anti-pseudomonas Antilichamen Intraveneus infuus met antilichamen Fase ½: met eenmalige dosis: veilig Hoe frequent herhalen? Mogelijk in plaats van aerosols met AB… 51 May 30, Andere ‘veelbelovende’ therapieën (5)

52 May 30, 2016 BESLUIT Veel nieuwe therapeutische middelen in studieverband: Behandelen van symptomen/ preventie van infecties Genezende behandelingen Deelname aan studies Tijdrovend / discipline Niet iedereen komt in aanmerking Deelnemers worden nauw opgevolgd NIET VERPLICHT

53 May 30, 2016 Studies zijn nodig vooraleer medicatie op de markt komt: Neveneffecten? Helpt het inderdaad? Na Fase III studie meestal beschikbaar voor deelnemers. Pas nadien beschikbaar voor alle patiënten (leeftijdsgrens) Niet elk product komt uiteindelijk op de markt BESLUIT (1)

54 May 30, 2016 Deelname aan studies = De enige manier om op medisch en wetenschappelijk vlak vooruitgang te boeken BESLUIT (2)