MGUS Prof. Dr. P. Zachée

Anne-Marie °71 jaar  1976: thymoom + Myastenia gravis: thymectomie  Hysterectomie  Hypertensie  2010: bill longembolen  Pneumonie:  April 2010 Re bovenkwab  Augustus 2010 Re onderkwab  Sept 2010 Li onderkwab  April 2011 Re onderkwab  2012: recidiverende zona’s  Aprovel 300 mg/d, L thyroxine 25 ug/d Mestinon 60mg 4x1,5 co/d, Omeprazole 20 mg/d, Prigor 300 mg/d, Moxomidine 0,4 mg/d

KLINISCH ONDERZOEK

Anne-Marie °71 jaar  Labo 1

Work-up

Definitie MGUS International Myeloma Working Group Serum monoclonale M-proteïne < 3 g/dl Beenmerg plasmacellen < 10% met laag percentage plasma cel infiltratie in cristabotbiopt Geen orgaanschade/symptomen gelinkt aan proliferatieve processen: CRAB HyperCa (>11.5 mg/dL) Nierinsufficiëntie (creatinine >2 mg/dl, EGFR <40 mL/min) Normochrome, normocytaire anemie (Hb<10 g/dl) Botletsels (lytische letsels, osteopenie, pathologische fracturen)

Epidemiologie Incidentie en prevalentie MGUS: -Man >vrouw (7.5% vs 4%) -Prevalentie: Caucasiërs * 1% 25 plussers * 3.2% 50 plussers * 5.3% 70 plussers * 7.5% 85 plussers -2-3 X hoger bij Afrikaanse en Afro-Amerikaanse mannen -2 X hoger bij Afro-Amerikaanse vrouwen Genetische studies: Zweden en Olmsted County -RR 2 maal hoger voor ontwikkelen MM zo verwantschap -RR 2.8 maal hoger ontwikkelend MGUS bij verwantschap -echter geen screening noodzakelijk

Epidemiologie

Hematologische ziekten waarbij een M-proteïne kan voorkomen Hematologisch maligniteit: >MM, NHL, CLL MGUS Geassocieerde aandoeningen

Immuun-gemedieerd Dermatologisch: Schnitzler syndrome Scleromyxoedema Scleredema Necrobiotic xanthogranuloma Plane xanthoma Neurologisch: MGUS neuropathy & POEMS Miscellaneous: Type II mixed cryoglobulinemia Chronic cold agglutinin disease Acquired C1 inhibitor deficiency Systemic capillary leak syndrome Acquired van Willebrand syndrome PBC Coeliakie Vasculitis M-proteïne aggregatie Light chain cast nephropathy AL Amyloidosis Light chain deposition disease Crystal-storing-histiocytosis Cryoglobulinemia type I Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance: Significant Beyond Hematology, S. Vanderschueren, Mayo Clinic 2009 Geassocieerde aandoeningen Immuun dysregulatie Lupus & RA Posttransplantatie ITP ? Hoge fractuur risico Trombose & flebitis Infecties: HIV & CMV

MGUS niet zo goedaardig Rajkumar SV et al. Blood. 2005;106:812–817

MGUS is niet zo goedaardig Robert Kyle

Risk-stratification models to predict progression of MGUS to MM or related disorders Follow-up bij gekende MGUS FREELITE, Rajkumar SV et al. Blood. 2005;106:812–817

Risk-stratification models to predict progression of MGUS to MM or related disorders Risico groepRelatief risico Absoluut risico voor progressie na 20 jaar Absoluut risico voor progressie na 20 jaar, rekening houdend met overlijden als competitief risico Laag risico (serum M proteïne < 1.5 mg/dl, IgG subtype, normaal FLC ratio (0.26 – 1.65) Laag intermediair risico (1 factor abnormaal) Hoog intermediair risico (2 factoren abnormaal) Hoog risico (alle 3 de factoren abnormaal) % 21% 37% 58% 2% 10% 18% 27% Follow-up bij gekende MGUS

IMWG guidelines 2010 Follow-up bij gekende MGUS -Laag risico MGUS: - (M-prot <1.5g/dl, IgG-isotype en normaal FLC) -6 maandelijks eiwitelectroforese + labo -Zo stabiel: 2 a 3 jaarlijks FU - Intermediair-hoog risico MGUS: -(M-prot >1.5g/dl, IgA/IgM isotype, of abnormaal FLC) -Start Beenmerg (uitsluiten maligniteit) Skeletbeelvorming -6 maandelijks eiwitelectroforese + labo -Levenslang jaarlijks FU

Alarm tekens Anamnesebotpijn, recidiverende infecties, vermoeidheid, B-symptomen Lichamelijk onderzoek adenopathie, milt, neuropathie Laboratorium-onderzoek: Bloedbeeldanemie, thrombocytopenie Nierfunctie, calcium nierinsufficiëntie, hyperCa Eiwit-elektroferese, kwantificeren M-proteïne M-proteine  Immuundosage immuunglobuline  Follow-up bij gekende MGUS

Indicatie om Work up te starten  Klinische symptomen: onverklaarde vermoeidheid, rugpijn, spontane fracturen, recidiverende infecties  Klinische bevindingen/diagnoses: B-cel aandoeningen, immunodeficiënties, osteoporose, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom, polyneuropathie, amyloïdose  Laboratoriumbevindingen: onverklaard verhoogde BSE, anemie, hypercalciëmie, hoog totaal eiwit, hypogammaglobulinemie, onverklaarde proteïnurie Non IgG & IgG > 1,5 g/dl & verhoogde Free-lite verhouding & cryoglobuline & koude agglutinine

Work-up M protein with symptoms or signs Labo: Cofo, nierfunctie, ionogram(Ca), leverset, sedimentatie Totaal eiwit, EE, immunofixatie, kwantificeren M- proteïne, Ig A & M & G dosage Cryoglobuline en koude agglutininen Serum-vrije lichte ketens (FLC) B 2 -microglobuline en CRP EE + immunofixatie op urine Beenmergpunctie en biopt Bij vermoeden MM eveneens cytogenetisch onderzoek: chromosomale afwijkingen IgA & IgG X- skelet / MRI / PET-CT op indicatie IgM : CT ? Myeloma LPD

Anne-Marie °71 jaar  Beenmergpunctie: geen plasmocyten excess  Botbiopsie: geen plasmocyten excess, amyloid thv de bloedvaten  Axiaal skelet: NL  PET-CT: normaal  Amyloidose bilan:  EMG: NL  Hart: troponine I:0,0012 ng/ml, pro-BNP:158 pg/ml, echocardio: EF nl, septum: 1,1 cm, geen sprankeling.  Nierfunctie: NL, proteinurie: 200mg/24 uur  Levertesten: NL  Vetbiopsie: positief.

Botbiopsie KAPPA LAMBDA

Botbiopsie

Vetbiopsie

Impact of the amyloid syndrome on actuarial survival in primary amyloidosis Survival, % Years peripheral neuropathy (n=40) nephrotic/renal failure (n=114) total (n=474) orthostatic hypotension (n=40) congestive heart failure (n=80) Kyle, 1995 HEM/6210P

Wat hebben wij geleerd?  Paraproteine moet verder worden geinvestigeerd en is niet altijd onschuldig  In functie van risico stratificatie moet de follow-up worden.  Low risk  Hogh risk