Coeliakie: onbekend, onbemind Philippe Alliet Kindergastro-enteroloog Symposium 20 jaar kindergastroenterologie, 17/09/11

Coeliakie Glutenintolerantie die leidt tot beschadiging van het darmslijmvlies Immunologische reactie tegen één van de eiwitten van het glutencomplex (gliadine) Gliadine komt voor in tarwe, gerst, rogge, (haver)

Coeliakie: epidemiologie 60-70’s : coeliakie aan het verdwijnen ? Klassieke klinische beeld van coeliakie:

Klassieke klinische beeld coeliakie Opgezette buik Afgevlakte glutei Failure to thrive Irritabiliteit Chronische diarree

Histologisch beeld Normale Bx Bx in coeliakie: Villusatrofie hyperplasie krypten Verhoogd inflammatoir infiltraat in lamina propria

dank zij specifieke serologische testen Epidemiologie Tegenwoordig ook opsporen van atypische, licht symptomatische of asymptomatische gevallen “coeliakie ijsberg” dank zij specifieke serologische testen (IgA and IgG gliadine, reticuline, IgA endomysium, human umbilical cord, IgA tissue transglutaminase, gliadin Ig4 antistoffen)

C o e l i a Ice b r g HLA DQA1*0501 DQB1*0201 HLA DR4 DQ8

C o e l i a Ice b r g HLA DQA1*0501 DQB1*0201 HLA DR4 DQ8

Coeliakie: sterke genetische basis 10 % van de eerste graads familieleden van CD hebben CD Tweelingstudies: concordantie bij Monozygotische tweelingen: 75 % Dizygotische tweelingen: 11 % (Greco et al, Gut 2002) Gerelateerd aan bepaalde HLA-merkers B8, DR3, DR5/DR7, DQ2, DQ8

Prevalentie van coeliakie Europa en Verenigde Staten: 1:80- 1:300 Italië (17.201 kinderen 6-15 jaar) : 1:184 ratio asymptomatisch/symptomatisch: 7:1 Nederland : 1:250 Amerikaanse bloeddonoren : 1:250 UpToDate 2011

Hogere prevalentie in risicogroepen Insuline-dependente diabetes mellitus (5-10 %) Trisomie 21 (5-16 %) Juveniele chronische arthritis (2.5 %) Selectieve IgA deficiëntie (2-8 %) Auto-immune schildklieraandoeningen (4.5 %) Dermatitis enterohepatica (60 %) UpToDate 2011

Prevalentie van symptomatische coeliakie in België ? Vragenlijst BGPGN 1995-1997 (Dr Deprettere, Dr Bontems) incidentie : 1:4000 à 1:5200 Wellicht hoger door onvolledige antwoorden Vragenlijst Vlaamse kinderartsen 1995-1999 (Dr Deprettere) incidentie : 1:1750 à 1:3500 ; 52 % < 2 y

Serologische prevalentie van CD in België Restserum diagnostische bloedstalen X X X X X X X X X X X X X X 15 different laboratories geographically well distributed over Belgium Verzameld in 2006 15 Belgische diagnostische laboratoria X BVK-SBP; Espghan 2010

Serologische prevalentie van CD in België Seroprevalentie van tTG IgA antistoffen in niet-IgA deficiënte Belgische kinderen en adolescenten (n = 1136) bedraagt 1:114 = 0.88% Gecombineerde seroprevalentie van tTG IgA en EMA IgA antistoffen in dezelfde bedraagt 1:284 = 0.35% Bijna twee procent (1.98%) van de geanalyseerde stalen, toonde IgA spiegels onder LLN Prevalenties zijn gelijkaardig aan deze in de ons omringende landen: 1:77 - 1:400. BVK-SBP; Espghan 2010

Klinische symptomen Farrell RJ, Kelly CP. N Engl J Med 2002; 346:180-188

Klinische symptomen Farrell RJ, Kelly CP. N Engl J Med 2002; 346:180-188

Hoge graad van klinische verdenking Take home message 1 Hoge graad van klinische verdenking Farrell RJ, Kelly CP. N Engl J Med 2002; 346:180-188

Casus 1: Elke 10 j oud Sinds 1 md pijn in de linker knie Geen trauma, geen teekbeet, geen diarree Familiale geschiedenis positief voor ziekte van Crohn Aanvullende onderzoekingen: Em IgA Ab: pos HLA DQ2: pos Duodenum biopsie: partiële villusatrofie Glutenvrij dieet  klachtenvrij

Bevestiging klinische diagnose Serologie IgA tTG (IgA EmA) cave IgA deficiëntie (gliadine Ig4 Ab) Duodenumbiopsie Villusatrofie Hyperplasie van de crypten Verhoogd aantal inflammatoire cellen in lamina propria ESPGHAN criteria (< 2 j oud) Normale biopsie onder glutenvrij dieet follow-up serologie na gluten challenge

Serologische testen Farrell RJ, Kelly CP. N Engl J Med 2002; 346:180-188

Goede interpretatie van labo testen Take home message 2 Goede interpretatie van labo testen Farrell RJ, Kelly CP. N Engl J Med 2002; 346:180-188

Trial sojamelk: geen effect Casus 2: Kevin ° 09/10/07 Evaluatie 22/06/09 (1 y 8 mths) Na rotavirus enteritis (02/09) vaak episodes van diarree, buikkrampen en flatulentie. Trial sojamelk: geen effect 22

Geen bijzonderheden. Verkouden. Bloed : Hb 12.6 g/dl (MCV 79.6) Casus 2: Kevin ° 09/10/07 Klin ex : G 11.450 kg (p 25) L 83 cm (p 25) Geen bijzonderheden. Verkouden. Bloed : Hb 12.6 g/dl (MCV 79.6) Ferritine 56 ug/l Fe < 10 ug/dl AST, ALT: nl TP, alb: nl IgA totaal: 40.2 mg/dl Gliadin IgA: 43 U/ml (nl < 11) IgG: 51 U/ml (nl < 11) Endomysium IgA: neg 23

Casus 2: Kevin ° 09/10/07 Marsh IIIa 24

R/ Start glutenvrij dieet Follow-up: spectaculaire gedragsverandering Casus 2: Kevin ° 09/10/07 R/ Start glutenvrij dieet Follow-up: spectaculaire gedragsverandering beter gevormde stoelgang 25

Casus 2: Kevin ° 09/10/07 Coeliakie (Em Ab neg) 26

Buikpijn sinds verschillende maanden Casus 3: Alize °02/05/06 Evaluatie 22/02/10 (3 y 9 m) Buikpijn sinds verschillende maanden Extreem moe. Slaapt meer dan vroeger. PML 34 w GG 1750 gram – tweelingzwangerschap 27

Klin Ex : G: 13,2 kg (p 3-10) L: 101 cm (p 25-50) “Vol” abdomen Casus 3: Alize °02/05/06 Klin Ex : G: 13,2 kg (p 3-10) L: 101 cm (p 25-50) “Vol” abdomen Bloed : Hb 11,4 g/dl Ferritine 19 ug/l Tot eiwit 7.1 g/dl Alb 3,43 g/dl tTG IgA: < 0,1 U/ml Endomysium IgA: neg IgA tot < 6 mg/dl Gliadine Ig4: 45 U/ml (sterk verhoogd) 28

Casus 3 Alize ° 02/05/06 Marsh IIIa 29

Monozygotische tweelingszus met coeliakie Geen klachten Casus 4: Anais °02/05/06 Evaluatie 20/11/09 (3 j 9 m) Monozygotische tweelingszus met coeliakie Geen klachten 30

IgA tot < 6 mg/dl A: neg Gliadine Ig4: 77 U/ml (sterk verhoogd) Casus 4: Anais °02/05/06 Bloed : tTG IgA: 0,3 U/ml Endomysium IgA: neg IgA tot < 6 mg/dl A: neg Gliadine Ig4: 77 U/ml (sterk verhoogd) 31

Casus 4: Anais ° 02/05/06 Marsh IIIa 32

Coeliakie (IgA deficiëntie) Belang familiale screening Casus 3 & 4: Alize and Anais °30/08/04 Coeliakie (IgA deficiëntie) Belang familiale screening 33

Is DQ2/DQ8 een screeningstest for CD ? NEEN !! 30-40 % van de nle populatie heeft DQ2/DQ8 slechts 1 % (< 5% of HLA pos) ontwikkelt CD

Indicaties voor HLA testing Gezinsleden van bewezen coeliakie patiënten Patiëntengroepen met verhoogde incidentie van CD (Down syndrome, type 1 IDDM, Hashimoto thyroiditis, …) Indien geen DQ2/DQ8 : geen noodzaak tot verdere, multipele IgA tTG testing in de toekomst Atypische klinische gevallen van coeliakie met positieve antistoffen maar negatieve histologie (Marsh 1)

Pathologie: MARSH classifcatie Marsh I: verhoogd aantal intra-epitheliale lymfocyten, meestal > 20 per 100 enterocyten Marsh II: proliferatie van de crypten van Lieberkuhn Marsh III A-B-C: partiële of volledige villusatrofie Marsh IV: hypoplasie van de dunne darmarchitectuur 36

Goede interpretatie van histologie Take home message 3 Marsh I: increased number of intra-epithelial lymphocytes, usually exceeding 20 per 100 enterocytes Marsh II: proliferation of crypts of Lieberkuhn Marsh III A-B-C: partial or complete villous atrophy Marsh IV: hypoplasia of the small bowel architecture Goede interpretatie van histologie 37

Buikpijn sinds vele jaren Bloed en biopsie: “grijze” zone coeliakie Casus 5: Liz °30/08/04 Evaluatie 20/11/09 (5 j 2 m) Buikpijn sinds vele jaren Bloed en biopsie: “grijze” zone coeliakie Voorstel: dieet of nieuwe biopsie na 3 mdn Ouders vragen 2e opinie Voorgeschiedenis: KMPA (1e levensjaar) Lactose malabsorptie Familiale geschiedenis: coeliakie (moeder) 38

tTG IgA: 67 U/ml (sterk verhoogd) Casus 5: Liz °30/08/04 Klin : G: 19.2 kg L: 110.5 cm Geen afwijkingen Bloed : Hb 13 g/dl Ferritine 25 ug/l Tot eiwit 7.8 g/dl Alb 4.95 g/dl IgA tot 173 mg/dl Endomysium Ab: +++ tTG IgA: 67 U/ml (sterk verhoogd) 39

Casus 5: Liz °30/08/04 Marsh 1 40

Follow up: Start glutenvrij dieet Eén md later: minder buikpijn, Casus 5: Liz °30/08/04 Follow up: Start glutenvrij dieet Eén md later: minder buikpijn, actiever, minder flatulentie Bloed: tTG IgA: 67  28 U/ml 41

Pathophysiologie tissue transglutaminase (tTG) - Belangrijk herstelmechanisme in geval van celbeschadiging - Intracellulair aanwezig - Massieve vrijzetting in geval van celbeschading - Gliadine (rijk in glutamine en proline) krachtig substraat voor tTG

Pathophysiologie in gang zetten complexe immuunrespons tTG : deaminatie van glutamine residu’s in de nabijheid van proline en glutaarzuur Verhoogde bindingsactiviteit indien presenterende cel van het HLA DQ2 type (zelden HLA DQ8) Verhoogde proliferatie van HLA DQ2 specifieke T lymfocyten in de dunne darm in gang zetten complexe immuunrespons

Pathophysiologie Farrell RJ, Kelly CP. N Engl J Med 2002; 346:180-188

Behandeling Levenslang strict glutenvrij dieet Farrell RJ, Kelly CP. N Engl J Med 2002; 346:180-188

Levenskwaliteit en coeliakie WHO: “Gezondheid is niet alleen de afwezigheid van ziekte maar ook een staat van fysisch, mentaal en sociaal welbehagen.” - Multidimensioneel concept die verschillende domeinen omvat: fysisch, cognitief, emotioneel en sociaal functioneren, gezondheidspercepties…. - Fundamenteel principe: QOL wordt bepaald door de patiënt

Levenskwaliteit en coeliakie Gezondheidsgerelaleerde quality of life vragenlijst (DUX 25) * Beoordeelt de invloed van de ziekte op dagelijkse activiteiten 25 items in 4 domeinen: emotioneel – fysisch – sociaal – functioneren thuis Ziekte specifieke quality of life vragenlijst (CD DUX) * Beoordeelt de invloed van een glutenvrij dieet op het dagelijks leven 12 items in 3 domeinen: “leven met celiakie” – communicatie - dieet Elke questionnaire in 2 delen Eén voor de kinderen Eén voor de ouders Artsen voor Kinderen (2004). Coeliakie, heb ik dat [cd-rom] Amsterdam, Biomedia Van Doorn et al. JPGN 2008; 47:147-2008

Gezondheidsgerelateerde quality of life (DUX-25) Emotional M (SD) Social M (SD) Familial M (SD) Physical M (SD) Total Patients 70,0 (16,4) 75,4 (13,1)° 81,5 (15,1)* 72,7 (15,9) Parents 70,0 (16,2) 79,6 (11,6)² 80,0 (13,7)² 74,5 (15,7) Age Children 71,1 (19,0) 77,4 (14,1)° 82,2 (16,3)° 76,3 (15,9) Adolescents 67,6 (9,6) 71,1 (9,8) 80,0 (12,8)* 65,3 (13,6) Sex Male 62,5 (16,5) 70,2 (10,7) 73,8 (19,6)° 70,1 (17,4) Female 73,6 (15,5) 77,9 (13,6)° 85,2 (11,0)* 74,0 (15,3) Scores op emotioneel, sociaal, familiaal en fysisch welbehagen zijn in het algemeen goed. Score: [0-20]: bad [21-40]: not so good [41-60]: fair [61-80]: good [81-100]: excellent *p<0.05 vs E,S,P; ²p<0.05 vs E,P; °p<0.05 vs E (T-test)

Ziekte gerelateerde quality of life (CDDUX) In de ziekte gerelateerde questionnaire, zijn de scores veel lager dan in de gezondheids-gerelateerde questionnaire Having CD M (SD) Communication Diet Total Patients 33,3 (20,5) 54,8 (20,8)* 31,5 (18,5) Parents 24,8 (17,8) 50,7 (23,1)* 26,4 (18,7) Age Children 32,3 (21,7) 52,3 (22,0)* 32,5 (19,6) Adolescents 35,4 (18,5) 59,0 (18,3)* 29,5 (16,5) Sex Male 27,1 (18,2) 56,9 (24,1)* 27,4 (15,4) Female 36,2 (21,2) 53,3 (19,5)* 33,5 (19,8) *p<0.01 vs G,D (T-test) Score [0-20]: bad [21-40]: not so good [41-60]: fair [61-80]: good [81-100]: excellent

Ziekte gerelateerde quality of life (CDDUX) In the disease-related questionnaire, the overall scores were much lower than in the health-related questionnaire. Adolescenten communiceren beter over hun ziekte dan kinderen. Gluten M (SD) Communication Diet Total Patients 33,3 (20,5) 54,8 (20,8)* 31,5 (18,5) Parents 24,8 (17,8) 50,7 (23,1)* 26,4 (18,7) Age Children 32,3 (21,7) 52,3 (22,0)* 32,5 (19,6) Adolescents 35,4 (18,5) 59,0 (18,3)* 29,5 (16,5) Sex Male 27,1 (18,2) 56,9 (24,1)* 27,4 (15,4) Female 36,2 (21,2) 53,3 (19,5)* 33,5 (19,8) *p<0.01 vs G,D (T-test) Score [0-20]: bad [21-40]: not so good [41-60]: fair [61-80]: good [81-100]: excellent

Ziekte gerelateerde quality of life (CDDUX) In the disease-related questionnaire, the overall scores were much lower than in the health-related questionnaire. Adolescents did communicate better about their disease than children. Ouders scoren de ziekte gerelateerde levenskwaliteit lager in dan hun kinderen Gluten M (SD) Communication Diet Total Patients 33,3 (20,5) 54,8 (20,8)* 31,5 (18,5) Parents 24,8 (17,8) 50,7 (23,1)* 26,4 (18,7) Age Children 32,3 (21,7) 52,3 (22,0)* 32,5 (19,6) Adolescents 35,4 (18,5) 59,0 (18,3)* 29,5 (16,5) Sex Male 27,1 (18,2) 56,9 (24,1)* 27,4 (15,4) Female 36,2 (21,2) 53,3 (19,5)* 33,5 (19,8) *p<0.01 vs G,D (T-test) Score [0-20]: bad [21-40]: not so good [41-60]: fair [61-80]: good [81-100]: excellent

Quality of life en coeliakie HR quality of life in CD children is lower than in healthy children, but higher than in children with other chronic diseases, such as asthma, rheumatoid arthritis, or van Doorn et al. JPGN 2008; 47:147-152

Besluit The serologische prevalentie van coeliakie bedraagt 1:100 à 1:400

Besluit The serologische prevalentie van coeliakie bedraagt 1:100 à 1:400 Een hoge graad van klinische verdenking is noodzakelijk (typische/atypische/asymptomatische gevallen)

Besluit The serologische prevalentie van coeliakie bedraagt 1:100 à 1:400 Een hoge graad van klinische verdenking is noodzakelijk Serologische diagnose kan gesteld worden via positieve t-TG IgA antistoffen

Besluit The serologische prevalentie van coeliakie bedraagt 1:100 à 1:400 Een hoge graad van klinische verdenking is noodzakelijk Serologische diagnose via pos t-TG IgA Ab In geval van IgA deficiëntie, kunnen positieve gliadine IgG4 antistoffen behulpzaam zijn

Besluit Bevestiging van diagnose is noodzakelijk door histologie, gebruik makend van de Marsh classificatie (in nieuwere Espghan criteria uitzondering voor typische kliniek en sterk verhoogde serologie)

Besluit Bevestiging van diagnose is noodzakelijk door histologie, gebruik makend van de Marsh classificatie HLA typering kan nuttig zijn om coeliakie uit te sluiten in risicogroepen

Besluit Bevestiging van diagnose is noodzakelijk door histologie, gebruik makend van de Marsh classificatie HLA typering nuttig in risicogroepen Ziekte gerelateerde “Quality of Life” is lager bij coeliakie patiënten: aandacht voor opvolging behandeling !!!