HEMATOLOGIE EN DE VROUW Zwangerschap en auto-immuniteit Roadshow 10.03.2015 Karolien Beel

Hematologische veranderingen tijdens de zwangerschap plasmavolume 30-50% toename RBC massa 20-30% toename Hb concentratie Daalt door dilutie bloedplaatjes Lichte daling mogelijk WBC, neutrofielen stijging Fibrinogeen, F II, VII, VIII, X, XII, XIII, D-dimeren Stijgen 20-200%

Immunologische veranderingen tijdens de zwangerschap Foetus is een semi-allograft maternele (self) en paternele (non-self) genen aanpassing van maternele immuunsysteem is nodig om coëxistentie tussen moeder en ongeboren kind toe te laten Tijdens de zwangerschap treden zowel pro-inflammatoire als anti-inflammatoire reacties op, afhankelijk van het stadium van de zwangerschap.

Immunologische veranderingen tijdens de zwangerschap 2 soorten immuunsysteem

Complexiteit van het immuunsysteem “dichotomie” = vereenvoudiging! ‘Innate’ aangeboren ‘Adaptive’ verworven Oud in evolutie, alle levende wezens Jong, beperkt tot bepaalde vertebraten,nl gnathostomata (kaakdieren) Onmiddellijk Traag (7-10d) Lage affiniteit/uniform Hoge affiniteit/specifiek Eenmalig Geheugencapaciteit -> snellere en krachtigere respons bij consecutieve blootstelling (vaccinatie!) > myeloide progenitor (granulocyten, macrophagen) > lymfoide progenitor: B-cellen: humoraal = immunoglobulines T CD4-cellen: T-helper, helpen B-cellen T CD8-cellen: cytotoxische, celgemedieerd (NK cellen, macrophagen)

Clusters of differentiation cellen dragen oppervlaktemerkers/receptoren die min of meer exclusief zijn voor de celsoort CD: Clusters of differentiation

Immunologische veranderingen tijdens de zwangerschap Maternele component: immuunactivatie én immuunsuppressie innate immuunsysteem blijft intact als verdediging tegen infecties/kanker en om succesvolle placentatie en zwangerschap toe te laten adaptive immuunsysteem: fine-tuning cytototoxisch adaptief immunsysteem (T- cellen) is onderdrukt, humoraal adaptief immuunsysteem (B-cellen) is versterkt veranderingen in lymfocytensubpopulaties: maternele T-cellen die paternele antigenen herkennen worden onderdrukt regulatory T cellen (Tregs), belangrijk voor tolerantie, nemen toe tijdens zwangerschap Foetusspecifieke Tregs blijven voortbestaan na de bevalling en nemen terug toe bij volgende zwangerschappen. Uteriene component lokale aanpassing in de zwangere uterus creëert immunologische adaptatie vrijzetting van micropartikels uit de placenta Embryonale component Trophoblasten beschermen embryo tegen maternele immuunsysteem bij genetisch afwijkende blastocyst komen paternele antigenen vrij, resulterend in afstoting

Immunologische veranderingen tijdens de zwangerschap veranderingen in de cytokine-profielen in de zwangerschap zwangerschap is een Th2 anti-inflammatoire aandoening. Verschuiving naar Th1 cytokines zal leiden tot abortus of zwangerschapscomplicaties oa vroeggeboorte. veranderingen in immuunsuppressieve molecules progesterone, prostaglandines en sommige cytokines hebben een immuunsuppressieve werking in de uteriene omgeving progesterone in hoge concentratie onderdrukt de maternele immuunrespons. Prostaglandin E2 remt lymfocytenproliferatie

Auto-immuniteit en zwangerschap Probleem auto-immuniteit is frequenter bij vrouwen: hormonale invloed? als HLA type van foetus lijkt op moeder: onderscheid tussen self en non-self verdwijnt, kan auto-immuniteit induceren Auto-antistoffen bij de moeder kunnen door placenta migreren en neonatale ziekte induceren bvb neonataal lupus syndroom (NLS) en neonatale thyrotoxicosis Soorten Voorafbestaande auto-immuniteit: ziekte kan verbeteren tijdens zwangerschap, zoals rheumatoïde arthritis, MS onvoorspelbaar tijdens zwangerschap: systeemlupus negatief effect: aPLS Verworven auto-immuniteit ITP auto-immune schildklierziekten AIHA

Is Pre-eclampsie een auto-immune aandoening? pre-eclampsie is een zwangerschapscomplicatie, meestal in de tweede helft van de zwangerschap en wordt gekenmerkt door hypertensie, vochtretentie en proteïnurie. aanwezigheid van auto-antistoffen tegen angiotensine receptor, AT1. “intriguing possibility that preeclampsia may be a pregnancy-induced autoimmune condition characterized by the presence of disease-causing angiotensin receptor activating autoantibodies” (Clin Immunol. 2009 Oct; 133(1): 1–12) tolerantie voor zaad door voorafgaand sexueel contact vermindert het risico op pre-eclampsie

Zwangerschapscomplicatie bij voorafbestaande auto-immuniteit: associaties Fertiliteit: bij de meeste voorafbestaande auto-immune ziekten is de fertiliteit niet verminderd, behalve bij bepaalde therapieën, bij SK-lijden en ziekte van Addison Zwangerschapscomplicaties: globaal genomen bij auto-immuniteit meer complicaties in elk aspect van de reproductie, zelfs als er geen overte tekens van auto-immune ziekte. Schildklier auto-antibodies verhogen risico op spontane miskramen in 1ste trimester: causaal of bystander? rol in lager geboortegewicht en perinatale mortaliteit pre-ecclampsie is frequenter bij auto-immune aandoeningen: APS, SLE, RA, systeemsclerose

Zwangerschapscomplicatie bij voorafbestaande auto-immuniteit Anti-phospholipidensyndroom zwangerschapsmorbiditeit is een dominant kenmerk van de ziekte female:male ratio in Europa 3.5:1, in Latijns-Amerika 12:1 mediaan 28-36 jaar -> ‘childbearing age’ Foetale sterfte ≥ 10 weken (karakterisiek) ≥ 3 spontane abortus < 10 weken (frequenter) prematuritas <34 weken door (pre)eclampsie of placentale insufficiëntie betere outcome mits aspirine ± heparine geschiedenis van thrombose -> meer kans op miskramen recurrente miskramen -> hoge kans op VTE binnen 5j SLE vroeger een contra-indicatie voor zwangerschap, nu enkel gecontra-indiceerd bij ernstige pulmonale HT en NI data over ‘flare-up’ tijdens zwangerschap zijn controversieel hoge concentratie mannelijk DNA bij moeder bij SLE: ‘chronische graft versus host disease’ risico’s: pre-eclampsie, vroeggeboorte, IUGR, keizersnede, infectie, VTE, thrombocytopenie, 18x hoger risico op maternele sterfte, laag geboortegewicht, neonatale sterfte neonatale lupus door transplacentale passage van maternele ab

Zwangerschapscomplicatie bij voorafbestaande auto-immuniteit Rheumatoide Arthritis remissie van de klachten tijdens zwangerschap hypothese: ‘foetaal DNA induceert tijdelijke immuuntolerantie’, moeder verandert definitie van ‘self’ soms flare-up postpartum (binnen 3m) geen evidentie voor stijging in spontane abortus, preterm labor of preeclampsie. MS 2x meer bij vrouwen piek 30-40j verbetert tijdens zwangerschap minder frequente en mildere relapsen verhoogd risico 3m postpartum weinig invloed op verloop van zwangerschap type 1 diabetes HT, pre-eclampsie, keizersnede, abortus, perinatale mortaliteit, congenitale afwijkingen, prematuritas goede glycemiecontrole beschermt, maar congenitale afwijkingen blijven 2-6x verhoogd, perinatale mortaliteit 4-8x

Schildklierproblemen tijdens zwangerschap 1-2% van zwangere vrouwen fysiologische verhoogde metabole nood en hCG stimuleert de TSH receptor T3 en T4 stijging x 1.5, TSH (=thyrotropine) daling, -> trimesterspecifieke referenties auto-immuun schildklierlijden veroorzaakt miskramen geassocieerd met stijgende maternele leeftijd

Effecten van schildklierlijden tijdens zwangerschap gerichte screening van schildkliertesten tijdens zwangerschap: bij symptomen, persoonlijke of familiale geschiedenis, persoonlijke geschiedenis van TPO-antistoffen, type 1 diabetes, morbide obesitas, RT van de hals, recurrente miskramen of infertiliteit

Hyperthyroïdie 1ste trimester hCG gemedieerde hyperthyroïdie, meestal subklinisch Graves = activerende auto-antistoffen tegen de TSH receptor meest voorkomende hyperthyroïdie tijdens zwangerschap meestal voorafbestaand, verbetert tijdens zwangerschap en flakkert op postpartum cave neonatale thyrotoxicose kan optreden bij 1% van de pasgeborenen van vrouwen met Graves die heelkunde of radioactief jood hebben gehad Thyrotoxische storm kan optreden in 1ste trimester (10% van vrouwen met hyperth) noodgeval, extreme metabole toestand risico op hartfalen, hartritmestoornissen koorts, verwardheid, epilepsie, nausea, diarree uitgelokt door bevalling, heelkunde, infectie snelle behandeling, zoniet shock en coma behandeling bij zwangeren: PTU

Hypothyroïdie I-deficiëntie Hashimoto’s thyroïditis: anti-TPO en anti-thyroglobuline antistoffen -> inflammatie -> hypothyroidie TPO-antistoffen bij normale SK functie is geassocieerd met foetaal verlies bij recurrente miskramen en TPO antistoffen: R/lage dosis SK hormoon zwangeren met TPO as: TSH meten om de 4 weken in 1ste trimester, bij stijging: SK hormoon toedienen postpartum thyroiditis auto-immune destructieve thyroïditis na de bevalling. 4-9% van de zwangeren Vaker bij geschiedenis van TPO-antistoffen en type 1 diabetes. Hyperthyroidie 1-4 maanden na bevalling en 2-8 weken durend, gevolgd door hypothyroïdie 2 weken tot 6 maanden, dan herstel. Meestal geen behandeling nodig, oorzaak onbekend

Casus Turkse dame 25 jaar, 76.000/µl vóór kunstmatige inseminatie 12 weken zwanger, bloedplaatjes 45.000/µl. Er zijn geen bloedingsproblemen. voorafbestaande thrombocytopenie met aggravatie door zwangerschap: passend bij chronische ITP. Helicobacter is positief. Dit is een frequente oorzaak van ITP. Echter, een eradicatiekuur is onmogelijk, omdat macroliden teratogeen zijn. In afwezigheid van spontane bloeding opteren we niet voor corticoïden, ook omdat ze verminderde glucosetolerantie heeft Behandeling met Multigam 70 gram op 8 maanden zwangerschap: geen respons. Advies: toedienen van thrombocytenconcentraat bij opname met weeën en opbrengstbepaling nadien om na te gaan of de stijging voldoende hoog is om veilig een epidurale te kunnen uitvoeren (80.000/µl). Postpartum enkel bloedplaatjestransfusie bij nabloeden. Eventueel supportieve therapie met Exacyl 4x1g/d IV op PO.

ITP (immune thrombocytopenie) Geïsoleerde thrombocytopenie <100.000/µl Auto-immuungemedieerde afbraak van BPL Afweersysteem maakt IgG antistoffen tegen de eigen BPL (GPIIb- IIIa receptorcomplex) antistoffen tegen plaatjesreceptoren: niet aantoonbaar op betrouwbare manier 1951: Harrington diende zichzelf plasma van ITP patiënt toe, wat binnen 3u resulteerde in een duik van zijn BPL, met herstel na 5d Afbraak én verminderde aanmaak van BPL

ITP: mechanisme Verhoogde afbraak door auto-antistoffen en T-cellen Verminderde productie door onvoldoende/functioneel defect TPO en toxiciteit van antistoffen tegen megakaryocyten

ITP: epidemiologie Nieuw gediagnosticeerd < 3 maanden Persisterend: 3-12 maanden Chronisch > 12 maanden Kinderen: 2-6 jaar, acuut na virale infectie/vaccinatie, 90% spontane recuperatie binnen 2-6 weken Volwassenen: 1:30.000/j , iets meer bij vrouwen 20% van ITP patiënten heeft andere auto-immuunziekte zoals lupus, of chronische leukemie

ITP: diagnose Uitsluitingsdiagnose: jonge gezonde personen zonder andere afwijkingen > 60j beenmergpunctie om MDS uit te sluiten en bij patiënten die niet goed reageren op corticosteroïden Hepatitis C en HIV uitsluiten Helicobacter (vooral bij Noord-Afrikanen): eradicatie kan ITP genezen, maar geografische verschillen wereldwijd Lupus

ITP: symptomen

ITP: behandeling Doel: BPL > 30.000, om spontane bloedingen te vermijden. <30.000 = 4x meer kans op bloedingen en sterfte dan normale bevolking Maar: risico op sterfte door infecties tijdens immuunbehandeling is even groot als risico op bloeding = afwegen! Kliniek primeert boven bloedplaatjesaantal: leeftijd, medicatie, comorbiditeiten (=andere ziekten), zware beroepen/sp Bloedplaatjestransfusie zinloos: donorbloedplaatjes worden eveneens afgebroken, slechte opbrengst = diagnostisch Helicobacter eradicatie

ITP: behandelingen 1ste lijn: corticosteroïden Acuut bloedingsgevaar Gewichtstoename, slapeloosheid, opvliegendheid, toename eetlust, acne, osteoporose, diabetes, cataract, haaruitval, hypertensie, maagzweer, infecties Acuut bloedingsgevaar IV Ig Exacyl Bloedplaatjestransfusie kort voor ingreep 2de lijn: splenectomie: duurzame respons in 2/3 Profylactische antibiotica bij tandextracties, operaties Vaccinaties! Pneumococcen, meningococcen, Haemophilus, >2w bij zwangere met ernstige ITP en bloeding: 2de trimester! (1ste: spontane abortus, 3de: spontane arbeid) 3de lijn (of 2de als splenectomie gecontra-indiceerd is): TPO agonisten Romiplostim (Nplate) Eltrombopag (Revolade)

ITP: behandelingen

Thrombocytopenie tijdens de zwangerschap frequent: 6-10% van alle zwangerschappen 75% van zwangeren met thrombocytopenie = ‘gestationele thrombocytopenie’ Fysiologisch fenomeen mild (>70.000/µl) (<70.000 denk aan andere oorzaken) vooral opvallend tijdens 3de trimester geen bloedingsrisico geen neonatale thrombocytopenie oorzaak: dilutie, verhoogde destructie

ITP en zwangerschap meestal kleine studies: level IV of V evidence, frequentie is laag 0.1% BPL <50.000/µl klinische diagnose (antistofbepaling niet specifiek), beenmergpunctie niet zinvol, tenzij andere hematologische afwijkingen 1ste trimester, voorafbestaande ITP kan ‘verergeren’ tijdens zwangerschap bij voorafbestaande ITP blijkt er minder nood aan therapie dan tijdens de zwangerschap ontstane ITP >30.000 en geen bloeding: geen therapie therapie corticoïden 1 mg/kg en tapering (toxisch! aHT en diabetes) IV Ig: 60% respons (transiënt) kinderen van moeders behandeld met corticoïden ≥15 mg/d hadden hoger risico op congenitale afwijkingen en zelfs foetale sterfte epidurale lijkt veilig bij BPL >50.000, maar grens ligt mogelijk lager bloedingen komen vaker voor bij BPL <50.000 en keizersnede, niet vaginaal bevallingswijze bij voorkeur vaginaal

ITP en de neonatus gevaar voor neonatale thrombocytopenie: transplacentele antistofmigratie ITP bij moeder -> 10% neonati <50.000 BPL, 4% <20.000 <1% risico op intrancraniële bloeding, onafhankelijk van bevallingswijze dus: enkel obstetrische indicaties voor keizersnede in overweging nemen percutane navelstrengpunctie: risicovol, controversieel (even hoog bloedingsrisico als intracraniële bloeding die men ermee probeert te vermijden) ‘noninterventionele aanpak’ is nu ook in de praktijk geaccepteerd wel: onmiddellijk na bevalling navelstrengbloed plaatjesbepaling. BPL aantal kan blijven zakken (delayed onset), dus dagelijkse bepaling tot stabiele bloedplaatjes (4 dagen) graad van thrombocytopenie van moeder voorspelt niet aantal BPL bij neonatus moeder behandeld met corticoïden: geen effect op neonatale thrombocyten neonale thrombocytopenie bij vorige bevalling = hoog risico op recidief kinderen met bloedplaatjes <20.000/µl en bij actieve bloeding worden behandeld BPL transfusie eventueel IV Ig (of corticoïden)

Informatie verstrekken Niet besmettelijk of erfelijk arts contacteren: bij ernstig trauma, hoofdstoten, bij grote aantallen hematomen, neus-of tandvleesbloedingen, bloed in SG of urine neurologische klachten die mogelijk wijzen op bloeding in hoofd: hoofdpijn, braken, duizeligheid, verwardheid, trage spraak, verlamming, gevoelsstoornissen, verlies van zicht of gehoor, epilepsie Advies levensstijl: contactsporten vermijden, zachte tandenborstel, scheerapparaat ipv mes, bij hevige menstruatie: pil, Exacyl, ijzer Splenectomie: vaccinaties! Nplate/Revolade: niet bij zwangeren, indien hoofdpijn, neem paracetamol. Aspirine en anti-inflammatoire middelen vermijden Multigam nevenwerkingen: infusiereacties, hoofdpijn Corticosteroïden: Gewichtstoename, vochtophoping: zoutarm, gezonde voeding Spierverlies: bewegen! Waarschuwen gemoedsschommelingen Slapeloosheid: vroege inname

AIHA: auto-immuun hemolytische anemie meestal verworven (infecties, geneesmiddelen) auto-antistoffen veroorzaken hemolyse (RBC afbraak) koude (mycoplasma!) en warme antistoffen vooral bij kinderen na infectie test: directe Coombs antistoffen tegen auto-antistoffen behandeling: corticoïden 1mg/kg langzame tapering

AIHA en zwangerschap 1: 50000 zwangerschappen sommige vrouwen: opflakkering AIHA tijdens zwangerschap met verdwijnen van de hemolyse na bevalling na eerdere episode kan AIHA opflakkeren tijdens 1ste trimester van de zwangerschap ernst van de hemolyse kan toenemen in 3de trimester meestal goede prognose (gezonde baby, herstel van Hb) slechtere outcome indien geassocieerd met autoimmune ziekte zoals lupus (SLE) zeldzaam in de neonatus, milde hemolyse is mogelijk Transfusie kan anemie verergeren, tenzij antigen-matched bloeddonorselectie aan de hand van het fenotype behandelen vóór optreden van ernstige anemie: risico op prematuritas en doodgeborene