De presentatie wordt gedownload. Even geduld aub

De presentatie wordt gedownload. Even geduld aub

1 Kanker Vechten tegen een vijand die in je zit. John J. L. Jacobs, NIBI conferentie 14-01-2012 longuitzaaiingen.

Verwante presentaties


Presentatie over: "1 Kanker Vechten tegen een vijand die in je zit. John J. L. Jacobs, NIBI conferentie 14-01-2012 longuitzaaiingen."— Transcript van de presentatie:

1 1 Kanker Vechten tegen een vijand die in je zit. John J. L. Jacobs, NIBI conferentie longuitzaaiingen

2 2 John Jacobs? John J. L. Jacobs, Phd Opleiding HLO, 1991 Microbiologie Medische Biologie, 1994 Proefschrift Immunologie 2003 Stralingshygiëne Proefdierkunde (art.9) BROK – klinische trials Immunoloog2008 Werk Hematologie, 1990 Virologie, Biochemie, Huid irritatie Schildersziekte Chemische huid Kanker diagnostiek 2008 Vaccins ,1997 Huid immunologie Endocrinologie, Tumor immunologie Tumor immunologie Tumor immunologie Winkelautomatisering, 2008 SAP implementatie, 2011 e.v. Lelystad

3 1 Medisch wetenschappelijk onderzoek

4 Van idee naar geneesmiddel Behandeling patiënten Behandeling zieke dieren feedback Experimentele therapie Experimentele therapie Dierproef in lab Idee

5 Van laboratorium naar kliniek Dieproef Experimentele therapie Fase I: Toxiciteit, mogelijk Fase II: Indicatie effectiviteit Fase III: Dubbelblind effectiviteit Registratie Fase IV: Postmarketting

6 Waarom dierproef naast klinische studie?  Mens is biologisch een dier  Bestuderen mechanisme  Grote tumor tot ~ 1-2% lichaam.  Tumoren zaaien uit.  Immunocompetent (werkend immuunsysteem). Goed dierproefmodel lijkt op ziekte bij patiënt Ontwerp dierproef moet lijken op klinische studie Groepen klein (10-20) versus groot (100 – 1000) Verschillen groot (20-40%) versus klein (1 – 4%) Meten overleving versus markers

7 Jacobs et al., 2009 J.Clin.Oncol.27: Huidig paradigma: Grote fase III studies Kleine risico’s Klein klinisch effect Minimale verbetering therapie van kanker Nieuw paradigma: Kleine fase III studies Veel studies Klinisch relevante effecten Snellere verbetering therapie van kanker Waarom is de vooruitgang in de behandeling van kanker zo klein? Oorlog tegen kanker

8 2 Theorie immuuntherapie kanker

9 9 Lichaamsvreemde antigenen voor kanker Herkent het afweersysteem kanker? Weefselspecifiek (PSA) Virus antigenen (HPV) Over expressie (BRCA1, MUC1, PSMA, survivin) Kanker – testis antigenen (MAGE, GAGE, EGFR, PDGF) Unieke antigenen (nieuwe mutaties)

10 10 Waarom gebeurt het dan vaak niet? Lichaamsvreemd is niet het enige dat afweerreacties bepaald Pindakaas MelanoomPokkenvirus Huidallergie Geen reactie Wel reactie Reactie niet gewenst Reactie niet gewenst Geen reactie Wel reactie Reactie wel gewenst Reactie wel gewenst

11 Afvoerende lymfknoop Weefsel Antigeen Dendritische cel Antigeen kan leiden tot afweerreactie Proefschrift, AMC 2003 T Verschillende Afweer reacties

12 Extern gevaar Irritatie UV-B straling Celschade Inherent gevaar Bacteriën virussen Allergenen Gevaar Tolerantie Antistoffen Cellulaire afweer Verschillend gevaar verschillende afweer! Tumor activeert geen toll like receptor

13 - - Weefsel vernietiging Doorbloeding stopt, Weefsel sterft b.v. MM N Celdood Opname antigeen b.v. Tolerantie Actieve weefsel bescherming Tr1 BTh2 Tc Th1 Ts - Antistoffen mDC1 mDC2 mDC3 iDC Cellulaire afweer Verschillende vormen van afweer tegen kanker Soms effectief, vaak niet. Kan losse tumorcellen aanvallen. Echter niet tumorweefsel Stop!

14 Immuuncellen Hematopoietische Stamcel Myeloide Stamcel Lymfoide Stamcel Myeloblast Erythrocyt Rode bloedcel Bloedplaatjes

15 Immuuncellen Hematopoietische Stamcel Myeloide Stamcel Lymfoide Stamcel Myeloblast Erythrocyt Rode bloedcel Bloedplaatjes Dendritische cell T helperCTL

16 B Th2 Tr1Ts IL-2 GM-CSF TNF-  DC Antistoffen type 2 IL-4 IL-5 DC2 Tolerantie type r1 IL-10 TGF-  DCr1 Cytotoxische cellen TcTh1 type 1 IL-12 interferon -  DC1 Gevaar Veilig Regulering van afweerreacties Tolerantie type r1 IL-10 TGF-  DCr1 Cytotoxische cellen TcTh1 type 1 IL-12 interferon -  DC1 Antistoffen type 2 IL-4 IL-5 DC2

17 3 Praktijk immuuntherapie kanker

18 18 Kan het afweersysteem kanker afstoten? 0 Genezing ca. 70% dieren uitgezaaid kanker Maas et al. (1989) Cancer Research 49: x10 4 SL2 lymfoom cellen Percentage overlevende muizen Overlevingsduur (dagen) Grote tumor Dag 10 tot 14: locale IL-2 (interleukine-2) therapie

19 Muizen Lymfoma60-80% genezing Mastocytoma60-80% genezing Darmkanker60-80% genezing BorstkankerVerlengde overleving LonkankerVerlengde overleving Huid papilloomgeen effect Teratomageen effect IL-2 in proefdieren Konijn Hoofd-en halstumor33% Complete remissie Cavia’s Leverkanker40% C.R.

20 Behandeling zieke runderen 67% complete remissie en tumorvrij > 20 months Runderen met plaveiselcelcarcinoma van het ooglid Vulvale papilloom & Carcinoom 13% C.R.; 89%O.R.

21 Behandeling zieke honden Mastocytoom –Aggressief Operatie niet mogelijk 4 van de 7 blijvende remissie Overdraagbare venereale tumours 33% C.R.

22 Behandeling zieke katten Oraal plaveiselcelcarcinoom Aggressief Operatie niet mogelijk Verdubbeling overlevingsduur

23 IL-2 in human kliniek Uitgezaaid melanoom 60% C.R. Fase II studies Terugkerend blaaskanker 50% minder remissies

24 Mensen met terugkerend blaaskanker 80% verdwijnt 50% komt niet meer terug

25 Mensen met Melanoom Uitgezaaid Melanomen 33 van de 51 patiënten regressie > 6 maanden van alle behandelde uitzaaiingen Betere overleving patiënten in stadium III en IV M1a (uitzaaiingen in ver zacht weefsel)

26 Pilot studies IL-2 bij mensen Hepatocellular carcinoom stadium III-IV – 4 OR (5). Colorectal cancer stadium IV- 2 OR (4) Haemangiosarcoma stadium IV - 1 OR (1). Mesothelioom stadium IV- 1 genezing 1 OR (3) Fase I-II studies

27 Immuniteit na lokale IL-2 therapie Injectie Maas et al. (1989) Cancer Res. 49, Jacobs et al., ongepubliceerd Overleven Muis genezen van SL % 10 3 P8150 % SL2 SL SL P815 P815 0 % P SL % 0 % P8150 % Na genezing: -Bescherming tegen dezelfde vorm kanker -Dezelfde vorm van kanker komt levenslang niet meer terug

28 Kan effectief zijn tegen grote uitgezaaide tumoren Immuniteit is specifiek voor tumor Conclusie dierproeven met lokale IL-2 therapie Natuurlijke immuniteit is aanwezig en actief (Macrofaag, eosinofiel, neutrofiel, NK-cel) Afstoting primaire tumor Afstoting uitzaaiingen Immuniteit tegen challenge Levenslang vrij van deze vorm van kanker T cellen dragen immuniteit CD4 (helper) en CD8 (cytotoxische) Maas, Den Otter, Jacobs

29 Jacobs, 2011 Systemiche immuuntherapie  Lokale immuuntherapie  Lokaal is effectiever dan systemische immuuntherapie   Beperkt klinisch resultaat   Effect in gevorderd kanker Systemiche immuuntherapie  Farmacologische gedachte  Lokale immuuntherapie  Immunologisch zoals vaccin    Sterk toxisch    Niet toxisch    Immunologische shock    Slechts lokale ontsteking    Immunologische feedback    Geen feedback    Tolerantie    Immuniteit 

30 4 Mechanisme therapie & verbetering

31 31 Hoe werkt het afstoten van kanker door immuun- therapie (lokale IL-2 therapie)? - Afstoting primaire tumor en uitzaaiingen - Type 1 effector cellen stoten tumor af - Versterkt type 1 response - Afstoting primaire tumor en uitzaaiingen - Type 1 effector cellen stoten tumor af - Versterkt type 1 response Verder stimuleren type 1 response …

32 Verbetering therapie door stimulering Th1 reactie Cytotoxische cellen Antistoffen B Th2 TcTh1 type 2 Tolerantie Tr1Ts IL-4 IL-5 type r1 type 1 IL-2 GM-CSF TNF-  IL-12 interferon -  IL-10 TGF-  DC DC2 DC1 DCr1 Gevaar Veilig

33

34 34 De dierproeven Combinatie IL-2 met verschillende stimulatoren van TH1 reacties Geen verlengde overlevingsduur, Geen verhoogd overlevingspercentage

35 35 Gevoeliger maken van dierproef  Minder tumorcellen injecteren (1000 ipv 20000)  Behandelen voordat klinische tumor ontstaat (dag 1) ipv daarna (dag 10)  Langdurige intensieve behandeling van dag 1 t/m dag 10 50% van de muizen overleefd …. Ook bij de muizen zonder TH1 stimulatie Ook bij de muizen zonder lokale IL-2 therapie Ook bij de muizen zonder werkzame stof Chronische irritatie heeft een klein effect bij zeer lage aantallen tumorcellen

36 36 Hoe werkt het afstoten van kanker door immuun-therapie (lokale IL-2 therapie)? - Afstoting primaire tumor en uitzaaiingen - Type 1 effector cellen stoten tumor af - Versterkt type 1 response - Afstoting primaire tumor en uitzaaiingen - Type 1 effector cellen stoten primaire tumor af - Versterkt type 1 response Verder stimuleren type 1 response Nieuwe type 1 induceren met vaccin

37  41 klinische studies met verschillende vaccins  Minder verbetering dan na docetaxel of Mitoxantrone  Geen fase III studie die vergelijkt met standard therapy  Meer dan 1100 patienten behandeld  Minimale therapeutische resultaten (1 CR, 3 PRs)  Vaccines verhogen T cellen en antistoffen  Geen correlatie met klinisch resultaat Vaccins stimuleren TH1 respons Maar zijn niet of nauwelijks effectief tegen bestaande kanker

38 38 Hoe werkt het afstoten van kanker door immuun-therapie (lokale IL-2 therapie)? - Type 1 effector cellen stoten tumor af - Versterkt type 1 response - Afstoting primaire tumor en uitzaaiingen Verder stimuleren type 1 response Nieuwe type 1 induceren met vaccin Bescherming na genezing is echter wel door type 1 respons - Afstoting primaire tumor en uitzaaiingen

39 Vergelijking afstoting oorspronkelijke tumor en uitzaaiingen. day Therapie IL-2 PBS lever longen oorspronkelijk

40 40 Hoe werkt het afstoten van kanker door immuun-therapie (lokale IL-2 therapie)? - Type 1 effector cellen stoten primaire tumor af - Versterkt type 1 response - Afstoting primaire tumor en uitzaaiingen Verder stimuleren type 1 response Nieuwe type 1 induceren met vaccin Bescherming na genezing is echter wel door type 1 respons Primaire tumor wordt eerder afgestoten dan uitzaaiingen - Type 1 effector cellen stoten primaire tumor af

41 41 Klinische vraag: beste plaats van injectie?  Theorie nabij de tumor.  Meer tumor infiltrerende (TH1) afweercellen.  Theorie in de tumor.  Mogelijk direct effect in tumor?  Experiment.  Heeft IL-2 een effect op de plaats van injectie?

42 Methylgroen (DNA) Pyronine (RNA) Effect van injectieplaats op therapie effect IL-2 dichtbij ver roetdeeltjes PBS

43 Histologie bij injectie plaats 1.Injectie 2.Extravasculair erythrocytes 3. Bloedvat 4. Oedeem 5. Infiltrerende leukocytes Lokaal mechanisme van IL-2

44 Jacobs et al. (2005). Intratumoraal IL-2 Peritumoraal IL-2 PBS p=0.04 Intratumoraal is effectiever dan peritumoraal Overleving

45 45 Hoe werkt het afstoten van kanker door immuun-therapie (lokale IL-2 therapie)? - Type 1 effector cellen stoten primaire tumor af - Versterkt type 1 response - Afstoting primaire tumor en uitzaaiingen Verder stimuleren type 1 response Nieuwe type 1 induceren met vaccin Bescherming na genezing is echter wel door type 1 respons Primaire tumor wordt eerder afgestoten dan uitzaaiingen

46 46 Hoe werkt het afstoten van kanker door immuun-therapie (lokale IL-2 therapie)? - Type 1 effector cellen stoten primaire tumor af - Versterkt type 1 response - Afstoting primaire tumor en uitzaaiingen Verder stimuleren type 1 response Nieuwe type 1 induceren met vaccin Bescherming na genezing is echter wel door type 1 respons Primaire tumor wordt eerder afgestoten dan uitzaaiingen

47 5 Nieuwe hypothese immuuntherapie

48 Nieuwe hypothese Patiënt is niet naïef voor kanker Tumorweefsel onderdrukt afweerreacties Tumor moet worden vernietigd voor goede afweer tegen kanker Lokale IL-2 therapie kan dit doen

49 - - Weefsel vernietiging Doorbloeding stopt, Weefsel sterft b.v. MM N Celdood Opname antigeen b.v. Tolerantie Actieve weefsel bescherming Tr1 BTh2 Tc Th1 Ts - Antistoffen mDC1 mDC2 mDC3 iDC Cellulaire afweer Levensvatbare tumor onderdrukt afweerreacties Soms effectief, vaak niet. Kan losse tumorcellen aanvallen. Echter niet tumorweefsel Stop! - -

50 Nieuw mechanisme lokale IL-2 therapie DC Doorbreken tolerantie Lokaal IL-2 Systemisch T8 Th1Tc Immuniteit tegen uitzaaiingen T4 Vaccinatie Lokale tumor afstoting Antigeen Lymfknoop

51 6 Nieuwe hypothese in de praktijk

52 Copenhagen ratten met syngene tumor MLL (MAtLyLu) Hormoon ongevoelig prostaatkanker CRPC Longuizaaiingen Lokale IL-2 therapie werkt niet altijd

53 PBS IL-2 Geen lokaal effect van IL-2 Lokaal effect IL-2 in ratten met prostaatkanker Tumorgrootte

54 PBS IL-2 Geen systemisch effect van IL-2 Systemisch effect lokale therapie Gewicht / gezondheid ratten

55 Vaccinatie Th1 Tc Immuniteit tegen Uitzaaiingen DC Doorbreken tolerantie Doorbreken tolerantie Lokaal falen IL-2 Systemisch T8T4 Th1 Tc Immuniteit tegen uitzaaiingen Vaccinatie Lokale tumor afstoting Antigeen DC Lymfknoop Relatie lokaal – systemisch effect

56 Combinatie lokale IL-2 met toxische therapie.  Zeep  Chirurgische schade  Chemotherapie.  Bestraling.

57 Geen therapie Alleen IL-2 SDS SDS + IL-2 SDS stopt tumorgroei, en induceert tumor regressie Lokaal effect van Zeep (SDS) in kanker Grootte tumoren

58 No therapy IL-2 SDS SDS + IL-2 SDS verlengt overlevingsduur SDS + IL-2 2 genezingen 2 cures Systemisch effect van SDS + IL-2 intratumoraal Fractie overlevende ratten

59 Chirurgie en lokale IL-2 IL-2 in blaas naar incomplete chirurgie Mensen Terugkerend Blaaskanker Incomplete chirurgie met marker laesie 5 keer intravesiculair 3 M.I.U. IL-2 80% marker laesies verdwijnt Verminderde terugkeer tumor (50%) Den Otter et al. (1998) J. Urol. 159, 1183

60 Lokale chemotherapie en IL-2 - proefdier Muizen met teratoma i.p. Alleen IL-2: geen effect; Alleen cisplatin: verlengde overleving + 25% Cisplatin Combinatie: Overlevingsduur: 2x; 13% C.R.

61 Lokale chemotherapie en IL-2 - veterinair Paarden met sarcoiden Lokale Cisplatin + IL-2 53% Complete Remissies Spoormakers et al. (2003) Cancer Immunol. Immunother. 52, 179 Cisplatin

62 Radiotherapie en IL-2 Mouse SL2 lymphoma87% C.R. Irradiation: 17% C.R.; suboptimal IL-2 15% C.R. Everse et al.(1997) Int.J.Cancer 72,1003; Jürgenliemk-Schulz et al.(1997) Radat.Oncol.Investig. 5,54. Mammary carcinoma90% C.R. Irradiation: 14%; IL-2 0% disease-free survival. Jürgenliemk-Schulz et al. (1997) Radat. Oncol. Investig. 5, 54. Preclinical studies in mice

63 Nasopharynx carcinoom stadium III or IV 10 mannelijke patienten 20 gematchte historische controles (alleen bestraling) Radiotherapie and IL-2 Fase Ib/II studie bij mensen 7000 cGy in 7 weeks Week 2, 4, and 6: 5* 30,000 IU IL-2 Jacobs et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother.

64 Radiotherapie en IL-2 Fase Ib/II study in patienten met nasofarynx carcinoma IL-2 behandeling Historische controles p = Censored ziektevrije overleving Jacobs et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother.

65 7 ‘Persoonlijke’ medicijnen tegen kanker

66 Characiejus Characiejus et al., 2010 EPMA J.1: Characiejus et al., 2011 Anticancer Res.31: Verschillende behandeling voor andere groepen kanker patiënten Standaard therapie kan schadelijk zijn voor sommige patiënten Huidige immuun status voorspeld effectiviteit immunotherapie Persoonlijke medicijnen

67 Hoog Laag 30% CD8hCD57+ / CD8Immuuntherapie Controle Interferon  Mediane overleving (maanden)

68 Klinisch gebruik met enige verbetering in overleving bij sommige patienten met Castratie-Resistent ProstaatKanker Dierstudie in literatuur Kleinere tumor na 14 dagen in Dunning MLL experiment => geen andere gegevens in artikelDocetaxel

69 Docetaxel remt tumor groei P<0.05 oplosmiddel - Docetaxel 1 cm 2 Local IL-2 Docetaxel Tumor grootte (cm 2 ) Time (days) Docetaxel tegen tumorgroei controle + controle controle + IL-2 Docetaxel+controle Docetaxel + IL-2

70 Docetaxel vermindert gezondheid P<0.05 Oplosmiddel - Docetaxel Local IL-2 Docetaxel Relatief lichaams gewicht Time (days) Docetaxel en gezondheid controle + controle controle + IL-2 Docetaxel+controle Docetaxel + IL-2

71 controle + controle controle + IL-2 Docetaxel+controle Docetaxel + IL-2 Local IL-2 Docetaxel Time (days) Tumorgroei Gewichtsverlies Docetaxel reduces survival P<0.05 Solvent - Docetaxel Docetaxel en overleving

72 Immunochemie toont MDR aan in tumor: Mdr1a (P-gp)+ MRP1+ MRP4++ BCRP (ABCG2)+ Docetaxel uitgepompt door MDR? Samenvatting in vivo experimenten: Docetaxel Remt tumor groei, maar verkleint tumor niet Vermindert gezondheid en overleving Resistentie in kankercellen

73 Characiejus Characiejus et al., 2010 EPMA J.1: Characiejus et al., 2011 Anticancer Res.31: Verschillende behandeling voor andere groepen kanker patiënten Wat baat voor de ene patiënt kan de andere schaden Doctors eed … 1 doe de patiënt geen kwaad Persoonlijke medicijnen

74 Universiteit Utrecht Linda Everse Ton Baselmans Kees de Groot Monique Bernsen Hub Dullens Riks Maas Jan Willem Koten Derek Sparendam Wim Hennink Jenny Cadée Marja van Luyn Wim den Otter VUmc Irene Bijnsdorp Ab A. Geldof Clara Lemos Tim van der Sluis George L. Scheffer Rik J. Scheper Renze Roozendaal Krakow, Polen Jadoslav Baran Praag, Tsjechie Jan Bubenik Tubingen, Duitsland Graham Pawelec Moskou, Rusland Ekaterina Moiseeva “Korte Akkeren”, Gouda Jurgen F. V.Tan Dierenkliniek, Berkel Paul G.M.P. Ziekman Fac. Diergeneeskunde, Utrecht W. Klein Eric Teske W. Spoormakers Jolle Kirpenstein Harare, Zimbabe Rachel J. E. Stewart F.G. Hill Betrokken bij dit onderzoek AMC De Reijke OLVG Van Andel Universiteit Utrecht Jan Battermann Ina Jürgenliemk-Schulz Gertjan Hordijk Chris Terhaard VUmc R. Jeroen A. van Moorselaar André Vis Jos Frantzen Vilnius University,Litouwen Feliksas Jankevičius Dainius Characiejus Mykolas Mauricas Vita Pašukonienė R. Eidukevicius M. Dobrovolskiene Sofia, Bulgaria Zahary Krastev Radosveta Tomova Krakow, Polen Marek Zembala


Download ppt "1 Kanker Vechten tegen een vijand die in je zit. John J. L. Jacobs, NIBI conferentie 14-01-2012 longuitzaaiingen."

Verwante presentaties


Ads door Google