De presentatie wordt gedownload. Even geduld aub

De presentatie wordt gedownload. Even geduld aub

Impulse conduction transmitter release pharmacological response A pharmacologist’s view of CNS therapeutics synthesis & storage inactivation & reuptake.

Verwante presentaties


Presentatie over: "Impulse conduction transmitter release pharmacological response A pharmacologist’s view of CNS therapeutics synthesis & storage inactivation & reuptake."— Transcript van de presentatie:

1 impulse conduction transmitter release pharmacological response A pharmacologist’s view of CNS therapeutics synthesis & storage inactivation & reuptake receptor density & signal transduction

2 Literatuur: PSYCHOFARMACA Essential Psychopharmacology Stephan M. Stahl Second edition, Cambridge University Press, 2000 Hele boek Farmacologie Sitsen, Breimer, Cools, Saxena, Smits en Wimersma-Greidanus Uitgeverij: Bunge 1996 Hoofdstuk 3: centrale zenuwstelsel

3 Psychofarmaca Neurotransmitters en neurotransmissie algemene aspecten psychofarmaca specifieke aspecten sub-groepen –neurobiologische kenmerken –werkingsmechanismen farmaca –klinische toepassingen –bijwerkingen

4 NEUROTRANSMITTERS

5 Factoren van belang bij centraal werkende farmaca BBB = blood brain barrier: opname bevorderend is –grootte < 3 A: vrije passage –ontbreken van een electrische lading (fysiostigmine) –lipofiele eigenschappen van stoffen (haloperidol) –aanwezigheid specifiek opname systeem (l-dopa) targeting tot bepaalde neuronale structuren ? perifere bijwerkingen interacties: –farmacodynamisch: receptorveranderingen –farmacokinetisch: ophoping/enzym-remming

6 Serotonerge synaps Tryptofaan 5-HTP 5-HT exocytose ATP cAMP Adenylate cyclase uptake 1 uptake 2 5HT ++ Ca ++ 5HT 2 5HT 1 MAO - + Postsynaptic receptors Presynaptic receptors ++ Ca ++ + diffusion Tryptofaan hydroxylase 5HT 3,4,5 5-HIAA 5-HTP decarboxylase Serotonine = (5-Hydroxytryptamine) 5HT ß2ß2 22

7 Aangrijpingspunten Psychofarmaca 1. geleiding axon 2. valse transmitter 3. synthese transmitter 4. verdringing uit vesicel 5. blokkade exocytose 6. blokkade calcium 7 presynaptisch a(nta)gonist 8. postsynaptisch a(nta)gonist 9. blokkade afbraak 10. blokkade heropname 11. blokkade opname in vesicel ++ Ca ++ afbraak afbraak 11 8

8 Aangrijpingspunten psychofarmaca

9

10 Psychofarmaca: indeling Anxiolytica Hypnotica en sedativa Antidepressiva Antipsychotica Lithium zouten Psychostimulantia Psychotomimetica

11 the pharmacology of anxiety Anxiogenic drugsAnxiolytic drugs GABA inhibitory interneuron amygdala cortex hippo- campus septum hypothalamus raphe peri-aque- ductal gray locus coeruleus CCK EAA 5-HT NA GABA A receptor Stimuli: lactate CO 2 caffeine

12 Mechanisme van Angstprocessen GABA –diffuus verspreid –benzodiazepine receptoren in cerebellum / hippocampus Serotonine: –dorsale raphe kern projecties naar basale ganglia en amygdala anticipatie en vermijdingsgedrag –mediane raphe kern projecties naar hippocampus, thalamus en neocortex en locus coeruleus (NA-kern: autonome effecten ?) Angstpatienten –verhoogde gevoeligheid voor CO 2 en cholecystokinine (CCK)

13 Middelen voor angstbestrijding Benzodiazepinen: GABA A agonisten 5-HT 1A -agonisten: buspiron Tricyclische antidepressiva Selectieve serotonine-heropname remmers MAO A remmers: moclobemide Beta-blokkers Nieuwe farmaca Overigen(oud) –Hydroxyzine: geringe anxiolyse: antihistaminicum (dermatologie) –Meprobamaat (vnl. sedatie) –Opipramol (vnl. sedatie)

14 Glutamine Glutamaat GABA GABA-erge synaps GABA = (  -aminoboterzuur) exocytose uptake 1 uptake 2 GABA ++ Ca ++ GABA A Postsynaptic receptors ++ Ca ++ + diffusion Glutamine decarboxylase Glutamaat decarboxylase GABA GABA B Ion-channel G-protein GLU Presynaptic modulation

15 GABA A receptor Chloride kanaal opening: hyperpolarizatie gevormd door 5 transmembraaneiwitten meestal [2 , ,2  ] (  1-6,  1-4,  1-4,  1,  1 en  1) + subunits (  1 en  1-3 ) eiwit-samenstelling van receptor verschilt per weefsel/locatie GABA bindt aan  eiwitten, ethanol bindt aan  eiwitten benzodiazepines (BZ) binden aan  eiwitten (-) (+) effect GABA Barbituraten BZ Cl - GABA-erg interneuron Picrotoxin

16 Benzodiazepinen Anxiolytische werking Sederende en hypnotische werking Anticonvulsieve werking Spierrelaxerende werking Anxiolytica: langwerkend: T 1/2 >12 uur Hypnotica: kortwerkend: T 1/2 3-6 uur Profylaxe: alcohol onthoudingsverschijnselen Anti-epileptica Koortsconvulsies: bij kinderen <3 jaar DOSERING

17 In NL verkrijgbare benzodiazepinen Alprazolam Bromazepam Brotizolam Clabazam Clorazepaat Diazepam Flunitrazepam Flurazepam Loprazolam Lorazepam Lormetazepam Nitrazepam Oxazepam Triazolam Zopiclon Xanax Lexotanil Lendormin Frisium Tranxene Valium Rophypnol Dalmadorm Dormonoct Temesta Loramet, Noctamid Mogadon Seresta Halcion Imovane stofnaammerknaam

18 Benzodiazepinen: bijwerkingen Afvlakking psychisch functioneren, dufheid Concentratie stoornis, afname alertheid en motorische vaardigheid (cave: autorijden) Paradoxale reactie: rusteloosheid, agitatie, hallucinaties, wanen, agressief gedrag: vooral bij ouderen, jongeren en drugsverslaafden (cave: Rohypnol=flunitrazepam) Afhankelijkheid: abstinentieverschijnselen Rebound gedrag: meer angst/slapeloosheid (bij zeer kortwerkende) Amnesie Cave interacties met alcohol en andere psychotrope stoffen

19 Benzodiazepinen Meest voorgeschreven geneesmiddelen in NL recepten = miljoen euro’s 10% van de bevolking heeft BZ als slaap/kalmeringsmiddel 1/3 van deze groep gebruikt BZ > 6 maanden Vrouwen 2 x zoveel als mannen Vooral mensen ouder dan 60 jaar –angst voor vallen, criminaliteit, geheugenverlies –BZ als bijwerking geheugenverlies + spierzwakte –schatting 1450 heupfracturen door BZ / jaar BZ staan op de ‘126-lijst’ van ziekenfonds raad omstreden behandelingen

20 Buspiron Werking: –partiele 5-HT1 A agonist, presynaptische remming van activiteit dorsale raphe kernen –postsynaptische remming van 5-HT1 A en D 2 receptoren in mediane raphe kern: gering antidepressief effect ? Voordeel: –geen sedatie, spierverslapping of centrale depressie Nadeel: –langzaam intredende werking (2-3 weken) Bijwerkingen: – misselijkheid, duizeligheid, hoofdpijn

21 5-HT 5-HT 1D human Somatodendritic Autoreceptor Presynaptic Autoreceptor 5-HT 1A Function: inhibition of transmission, via IPSP or decrease of 5-HT release 5-HT 1B rodent 5-HT AUTORECEPTORS L-tryptofaan 5-HT 1 5-HT 3 5-HT 2

22 Middelen bij Angststoornissen GAS: gegeneraliseerde angststoornis, PS: paniekstoornis OCS: obsessief compulsieve stoornis, SF: sociale fobie

23 Kenmerken + Pathogenese van Psychosen Type 1Type 2 symptomen:positievenegatieve begin: acuutsluipend beloop: in aanvallenchronisch slechter denkprocessennormaalverminderd sociaaltussen aanvallenvoortdurend functioneren in redelijk/goed slecht antipsychotischegoedslecht respons Genetische factoren: een-eiige tweeling (60 %) twee-eiige- tweeling (10%) Betrokkenheid virussen: geboren in jan-maart: grotere kans op psychosen Rol voor Dopaminerge hyperactiviteit: amfetaminen lokken psychosen uit

24 Werking Antipsychotica Psychisch –antipyschotisch –sederend Motorisch –extrapyramidale bewegingsstoornissen Vegetatief –anti-emetisch –hypotensief –hormonaal

25 Receptorprofiel Antipsychotica

26 Antipsychotica : bijwerkingen

27 Omvang van depressies in Nederland Chronische ziekten: –5de plaats: gevallen / jaar Kortdurende ziekten: –9de plaats: gevallen / jaar Doodsoorzaken met grootste verlies van levensjaren: –8ste plaats: suicide: ? / jaar “Depri” ? –seizoens-, vakantie-, postnatale-, puber- ?

28 Kenmerken vitale depressie sombere stemming motorische remming extreme vermoeidheid / doorslaapstoornis schuldgevoelens / suicidale gedachten concentratiestoornis agitatie / agressie anhedonie / vermindering libido verandering eetlust / anorexie /boulimia dag / seizoen schommelingen

29 Biologische aspekten bij de pathophysiologie van depressie Mono-amine hypothese gestoorde funktie van: 5-HT en/of NA in delen van hersenen. NA: energie, lust, 5-HT/NA: slaap/angst 5-HT: stemming Bunney 1965, Coppen 1967 HPA-as hypothese H ypothalamus (PVN, SON, SCN) met als transmitters CRH, AVP P ituitary (ACTH) A drenal (vergroot bij suicide) hyperactiviteit in het HPA systeem: relatie met stress Swaab et al. NHI, Amsterdam Vasculair: verminderde doorbloeding hersendelen ?

30 Antidepressive therapie Farmacologisch –grootste effectiviteit bij vitale depressie –ondersteunend bij andere therapiën Psychotherapeutisch ECT: elektroconvulsieve therapie TMS: Transcraniale magnetische stimulatie

31 Indeling Antidepressiva Tricyclische antidepressiva (TCA’s) (o.a. imipramine, nortryptiline, doxepine) Selectieve serotonine heropname remmers (SSRI’s: fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline) MAO A -remmer ( moclobemide : reversibele en selectieve remming van 5-HT en NA afbraak ) Atypische antidepressiva mianserine, mirtazapine, nefazodon, trazodon Lithium stemmings-stabiliserend, als profylaxe bij manisch-depressieve patienten.

32 Tricyclische Antidepressiva

33 Affiniteit van antidepressiva voor 5-HT en NA NARI SNRI SSRI

34 Werkingsmechanisme van Antidepressiva Korte termijn effecten –verhoogde beschikbaarheid van NA en 5-HT –interactie met andere receptoren, met als gevolg dat ook de negatieve effecten (bijwerkingen) direct optreden Lange termijn effecten (adaptieve processen) 1down regulatie van receptoren: m.n. beta- adrenerg 2verandering in second messengers: c-AMP, CaM- kinase, MAP-kinase 3interactie met DNA; productie nieuwe proteinen

35 Mechanisms of (adrenergic) receptor desensitization PO 3 GSGS extracellular agonist PO 3 PHOSPHORYLATION SEQUESTRATION DOWN REGULATION intracellular PKA

36 Antidepressiva: bijwerkingen Algemeen : – euforie, (versterking) depressieve agitatie, uitlokken manie (NB suicide) TCA’s: –stimulering motoriek (desipramine en nortryptiline) –anticholinerg: droge mond, duizeligheid, mictie en erectiestoornissen –locaal anesthetisch: aritmien (contraindicatie: recent hartinfarct ) SSRI’s: –maagdarm klachten, hoofdpijn, migraine –agitatie, sexuele disfunctie (fluoxetine:Prozac 30-70%) –interacties met geneesmiddelen die afgebroken worden door P450- systemen MAO A : overdosering, langdurige aspecifieke MAO remming: tyramine Overige : sedatie en orthostatische hypotensie

37 Lithium: Li-carbonaat - Li-citraat Indicaties –acute manie –profylaxe van bipolaire stoornis (>10 jaar) Werkingsmechanisme –membraaneffect ?, remming GSK-3 ? Nauwe therapeutische breedte –regelmatig bloedspiegels bepalen, NB compliantie Bijwerkingen –gastro-intestinaal: misselijkheid, diarree –dermatologisch: acne, haaruitval, psoriasis –neurologisch: tremor, ataxie –overige: o.a. dorst, vermoeidheid, struma


Download ppt "Impulse conduction transmitter release pharmacological response A pharmacologist’s view of CNS therapeutics synthesis & storage inactivation & reuptake."

Verwante presentaties


Ads door Google