Wat is de plaats van farmacogenetica?

Presentatie over: "Wat is de plaats van farmacogenetica?"— Transcript van de presentatie:

1 Wat is de plaats van farmacogenetica?
J.G. Maring,ziekenhuisapotheker SAZINON Ziekenhuisapotheek

2 50 !!

3 Nature 1953…..

4 Oorzaken van interindividuele verschillen in farmacologie
Leeftijd Orgaanfunctie Geneesmiddelinteracties Ziekte Genetische aanleg

5 Eiwitten die een rol spelen in PK/PD
Transporters Metaboliserende enzymen Target eiwitten Eiwitten geassocieerd met co-factoren Eiwitten geassocieerd met competitieve substraten

6 " competitive agent prodrug efflux pump influx anabolic enzyme
active drug " repair enzym effect on target drug - cofactor complex catabolic enzyme inactivated drug

7 Genetische verschillen door
germ line mutaties Single Nucleotide Polymorphisms tandem repeats microsatellites somatische mutaties

8 Human Genome Project (HUGO)
1.4 miljoen single-nucleotide polymorphisms in gene coding regions

9 Genetica en geneesmiddelen
Klassiek: Pharmacogenetics verband tussen een of enkele SNP’s en PK/PD gedrag Modern: Pharmacogenomics wisselwerking van diverse genprodukten in relatie tot PK en PD

10 Klinisch relevante germ line polymorfismen in de oncologie
Metabolisme DPD 5-FU UGT1A irinotecan TPMT thiopurines Targets TS 5-FU / TomudexR DNA repair XRCC1 platina verbindingen

11 Klinisch relevante germ line polymorfismen in de oncologie
Metabolisme DPD 5-FU UGT1A irinotecan TPMT thiopurines Targets TS 5-FU / TomudexR DNA repair XRCC1 platina verbindingen

12 Nucleotiden/Nucleosiden
Farmacologie van 5-fluorouracil 5-FU Katabolisme Anabolisme DPD Nucleotiden/Nucleosiden DHFU FdUMP FUPA FBAL Binding Thymidylate Synthase dUMP dTMP

13 Impact van IVS14+1G>A mutatie op farmacokinetiek 5-FU
Br J cancer 2002;86:

14 Klinisch relevante germ line polymorfismen in de oncologie
Metabolisme DPD 5-FU UGT1A irinotecan TPMT thiopurines Targets TS 5-FU / Tomudex DNA repair XRCC1 platina verbindingen

15 carboxyl esterase (lever)
Farmacologie van irinotecan CPT-11 carboxyl esterase (lever) SN-38 intestinale absorptie UGT1A1 SN-38 SN-38 glucuronide bacteriën gal urine

16 UDP-glucuronosyltransferase
30 UGT isovormen UGT1A1 verantwoordelijke voor bilirubine glucuronidering UGT1A1 deficiëntie leidt tot syndroom van Gilbert: ongeconjugeerde hyperbilirubinemie Meest voorkomend polymorfisme is TA dinucleotide insertie in promotor

17 Klinisch relevante germ line polymorfismen in de oncologie
Metabolisme DPD 5-FU UGT1A irinotecan TPMT thiopurines Targets TS 5-FU / Tomudex DNA repair XRCC1 platina verbindingen

18 thioguanine nucleotiden
Farmacologie van 6-MP azathioprine 6-mercaptopurine xanthine oxidase TPMT HGPRT Me-MP thiourinezuur tIMP urine TPMT Me-tIMP thioguanine nucleotiden

19 Thiopurine S-methyltransferase
9 TMPT allelen bekend Caucasians: 89% normaal 11% verlaagd 0.3 % deficiënt Lage TMPT activiteit gerelateerd aan vergrote kans op beenmergtoxiciteit bij 6-MP behandeling

20 Klinisch relevante germ line polymorfismen in de oncologie
Metabolisme DPD 5-FU UGT1A irinotecan TPMT thiopurines Targets TS 5-FU / Tomudex DNA repair XRCC1 platina verbindingen

21 Xray cross complementing group 1 (XRCC1)
Reparatie DNA schade enkelstrengs breuken base excisies non-bulky adducten XRCC1 mutatie in verband gebracht met resistentie tegen oxaliplatin

22 Pharmacogenomics Polygenetische benadering Statistisch complex
op basis van kennis van farmacologie/werkingsmechanisme random search in SNP maps Statistisch complex Grote onderzoekspopulatie vereist Uniforme behandeling

23 Polygenetische determinanten van respons
PK auc = 100 auc = 200 auc = 400 effect toxiciteit toxiciteit toxiciteit PD effect effect N Engl J Med 2003;348:

24 Polygenetische varianten
PK PD Effect Toxiciteit 20 % 0 % 8 % 0 % 3 % 0 % 85 % 5 % 40 % 5 % 19 % 5 % 99 % 65 % 49 % 65 % 25 % 65 % N Engl J Med 2003;348:

25 Farmacogenetica in de praktijk
Wees bewust van bestaan polymorfismen Overweeg aanvullend onderzoek bij onbegrepen overmatige toxiciteit DPD activiteit en/of 5-FU bloedspiegel TPMT activiteit

26 Chambord 1547…..

27 16de eeuwse dubbele helix Leonardo da Vinci