De presentatie wordt gedownload. Even geduld aub

De presentatie wordt gedownload. Even geduld aub

Wat is de plaats van farmacogenetica? J.G. Maring, ziekenhuisapotheker SAZINON Ziekenhuisapotheek.

Verwante presentaties


Presentatie over: "Wat is de plaats van farmacogenetica? J.G. Maring, ziekenhuisapotheker SAZINON Ziekenhuisapotheek."— Transcript van de presentatie:

1 Wat is de plaats van farmacogenetica? J.G. Maring, ziekenhuisapotheker SAZINON Ziekenhuisapotheek

2 50 !!

3 SAZINON Ziekenhuisapotheek Nature 1953…..

4 SAZINON Ziekenhuisapotheek Oorzaken van interindividuele verschillen in farmacologie n Leeftijd n Orgaanfunctie n Geneesmiddelinteracties n Ziekte n Genetische aanleg

5 SAZINON Ziekenhuisapotheek Eiwitten die een rol spelen in PK/PD n Transporters n Metaboliserende enzymen n Target eiwitten n Eiwitten geassocieerd met co- factoren n Eiwitten geassocieerd met competitieve substraten

6 SAZINON Ziekenhuisapotheek prodrug anabolic enzyme active drug catabolic enzyme inactivated drug drug - cofactor complex effect on target influx efflux pump competitive agent  repair enzym

7 SAZINON Ziekenhuisapotheek Genetische verschillen door n germ line mutaties u Single Nucleotide Polymorphisms u tandem repeats u microsatellites n somatische mutaties

8 SAZINON Ziekenhuisapotheek Human Genome Project (HUGO) n 1.4 miljoen single-nucleotide polymorphisms n in gene coding regions

9 SAZINON Ziekenhuisapotheek Genetica en geneesmiddelen n Klassiek: Pharmacogenetics u verband tussen een of enkele SNP’s en PK/PD gedrag n Modern: Pharmacogenomics u wisselwerking van diverse genprodukten in relatie tot PK en PD

10 SAZINON Ziekenhuisapotheek Klinisch relevante germ line polymorfismen in de oncologie n Metabolisme u DPD5-FU u UGT1Airinotecan u TPMTthiopurines n Targets u TS5-FU / Tomudex R n DNA repair u XRCC1platina verbindingen

11 SAZINON Ziekenhuisapotheek Klinisch relevante germ line polymorfismen in de oncologie

12 SAZINON Ziekenhuisapotheek 5-FU Katabolisme Anabolisme DHFU Nucleotiden/Nucleosiden FUPA FdUMP FBAL Binding Thymidylate Synthase dUMP dTMP Farmacologie van 5-fluorouracil DPD

13 SAZINON Ziekenhuisapotheek Impact van IVS14+1G>A mutatie op farmacokinetiek 5-FU Br J cancer 2002;86:

14 SAZINON Ziekenhuisapotheek Klinisch relevante germ line polymorfismen in de oncologie

15 SAZINON Ziekenhuisapotheek CPT-11 SN-38 carboxyl esterase (lever) SN-38 glucuronide gal Farmacologie van irinotecan UGT1A1 urine SN-38 intestinale absorptie bacteriën

16 SAZINON Ziekenhuisapotheek UDP-glucuronosyltransferase n 30 UGT isovormen n UGT1A1 verantwoordelijke voor bilirubine glucuronidering n UGT1A1 deficiëntie leidt tot syndroom van Gilbert: ongeconjugeerde hyperbilirubinemie n Meest voorkomend polymorfisme is TA dinucleotide insertie in promotor

17 SAZINON Ziekenhuisapotheek Klinisch relevante germ line polymorfismen in de oncologie

18 SAZINON Ziekenhuisapotheek 6-mercaptopurine tIMP HGPRT Farmacologie van 6-MP urine azathioprine Me-MP TPMT xanthine oxidase thiourinezuur TPMT Me-tIMP thioguanine nucleotiden

19 SAZINON Ziekenhuisapotheek Thiopurine S-methyltransferase n 9 TMPT allelen bekend n Caucasians: u 89% normaal u 11% verlaagd u 0.3 % deficiënt n Lage TMPT activiteit gerelateerd aan vergrote kans op beenmergtoxiciteit bij 6-MP behandeling

20 SAZINON Ziekenhuisapotheek Klinisch relevante germ line polymorfismen in de oncologie

21 SAZINON Ziekenhuisapotheek Xray cross complementing group 1 (XRCC1) n Reparatie DNA schade u enkelstrengs breuken u base excisies u non-bulky adducten n XRCC1 mutatie in verband gebracht met resistentie tegen oxaliplatin

22 SAZINON Ziekenhuisapotheek Pharmacogenomics n Polygenetische benadering u op basis van kennis van farmacologie/werkingsmechanisme u random search in SNP maps n Statistisch complex n Grote onderzoekspopulatie vereist n Uniforme behandeling

23 SAZINON Ziekenhuisapotheek Polygenetische determinanten van respons PK PD auc = 100auc = 200auc = 400 effect toxiciteit N Engl J Med 2003;348:

24 SAZINON Ziekenhuisapotheek Polygenetische varianten PKToxiciteitPDEffect 20 %0 % 8 %0 % 3 %0 % 85 % 40 % 19 % 5 % 99 % 49 % 25 % 65 % N Engl J Med 2003;348:

25 SAZINON Ziekenhuisapotheek Farmacogenetica in de praktijk n Wees bewust van bestaan polymorfismen n Overweeg aanvullend onderzoek bij onbegrepen overmatige toxiciteit u DPD activiteit en/of 5-FU bloedspiegel u TPMT activiteit

26 SAZINON Ziekenhuisapotheek Chambord 1547…..

27 SAZINON Ziekenhuisapotheek 16 de eeuwse dubbele helix Leonardo da Vinci


Download ppt "Wat is de plaats van farmacogenetica? J.G. Maring, ziekenhuisapotheker SAZINON Ziekenhuisapotheek."

Verwante presentaties


Ads door Google