Preventie van cholelithiasis tijdens gewichtsverlies Sophie Lodestijn 2-10-2014 Poli co-schap chirurgie

Casus: mevrouw O, 32 jaar April 2014: Laparoscopische gastric bypass September 2014: Biliaire pancreatitis o.b.v. cholelithiasis 22 kg in 4 maanden afgevallen VG: 2x sectio, Depressie, borderline, 2014 April : lap. gastric bypass med/ pantozol 1d40mg, antidepressive druppels All/ geen bekend Intox/ roken 20sig/dg, alcohol – 19-09-2014: Biliaire pancreatitis obv cholecystolithiasis Het bloedonderzoek toonde een amylase van 1201 U/L, het bilirubine was normaal. Aanvullende echografie van de bovenbuik toonde cholecystolithiasis. 22 kg in 4 maanden afgevallen Lichamelijk onderzoek: Matig pijnlijke vrouw, Abd: levendige P, NT, soepel, drukpijn in epigastrio en LBB net onder ribbenboog. Cor: S1S2, geen souffles Pulm: symmetrisch AG, zonder bijgeluiden, wel t.h.v. cor evidente peristaltiek hoorbaar. Laboratorium: datum: 19-09-2014 15:29:00 bepaling waarde eenheid order opm: Materiaal niet door lab afgenomen leukocyten 9.5 x 10E9/L hemoglobine 8.8 mmol/L hematocriet 0.40 L/L mcv 94 fL trombocyten 435 x 10E9/L bili.totaal 19 umol/L bili.geconj. 13 umol/L alk. fosf. 99 U/L gamma-gt 118 U/L ck 55 U/L ldh 215 U/L amylase 1201 U/L crp 9 mg/L ureum 4.6 mmol/L kreatinine 57 umol/L mdrd 114 ml/min natrium 138 mmol/L kalium 3.5 mmol/L glucose nn 5.2 mmol/L Aanvullend onderzoek: Echo-abd: diverse concrementen in galsblaas, verwijde d. choledochus, geen aanwijzingen cholecystitis. Conclusie: Pijn in epigastrio/LBB bij cholelithiasis en pancreatitis. 11-2-2014: 108kg lengte 166 cm BMI 39.2 20-8-2014: 86 kg BMI 31.2

Inhoud Cholelithiasis Pathofysiologie galsteenvorming tijdens gewichtsverlies Preventie cholelithiasis PICO Search Resultaten Conclusie/discussie Literatuur

Cholelithiasis Prevalentie: 10-20% westerse volwassenen Soorten: 25% hiervan symptomatisch Soorten: bilirubinepigmentstenen cholesterolgalstenen Risicofactoren: obesitas (x7!), leeftijd, vrouw, multipariteit, positieve familie anamnese. Ook fors gewichtsverlies zorgt voor een verhoogd risico op galstenen 25% van de obese patiënten met gewichtsverlies 20% hiervan symptomatisch Obesitas is een risicofactor voor cholesterol galstenen omdat het bijdraagt aan insuline resistentie en biliaire cholesterol hypersecretie. 7 x verhoogd risico op galstenen bij morbide obesitas in vergelijking met de normale bevolking. 25% hiervan symptomatisch (cholecystitis, cholangitis en pancreatitis) 36% bariatrie cholelithiasis < 6 maanden

Galsteenvorming tijdens gewichtsverlies Galstase Cholesterol oververzadiging Verhoogde vorming van cholesterolkristallen Gewichtsverlies geeft een verhoogd risico op de vorming van galstenen door hypomobiliteit van de galblaas, cholesterol oververzadiging van gal door een verminderde biliaire galzout secretie en een verbeterde mobilisatie van cholesterol. Deze stenen ontstaan door een oversecretie van cholesterol of een verminderde secretie van galzouten en fosfolipiden. Deze laatste vormen met het cholesterol micellen, waardoor het cholesterol in oplossing blijft. Het onoplosbare cholesterol kristalliseert en groeit uit tot cholesterol galstenen (Guyton 2000, Johnston 1993, NIH Consensus 1993, Toouli 1998)

Pathofysiologie galsteenvorming Galstase: ↓ motiliteit galblaas ↑ galblaasvolume ↓ calorie intake  (vetten & eiwitten) ↓ CCK productie ↓contractie galblaas ↓secretie pancreas enzymen Galstase  Lage calorie-intake  zorgt voor hogere galblaasvolumes en verminderde galblaas motiliteit en lagere plasmalevels cholecystokine Obesitas: verhoogd galblaasvolume terwijl ejectiefractie min of meer gelijk is Reshetnyak VI. Concept of the pathogenesis and treatment of cholelithiasis. World J Hepatol 2012 (2): 18-3.

Cholesterol oververzadiging Alleen in aanwezigheid van veel fosfolipide en veel galzout kan cholesterol in oplossing blijven Gemiddelde galsamenstelling: 70% galzout 20% fosfolipide 10% cholesterol Gewichtsverlies  ↑ perifere cholesterol mobilisatie Cholesterol oververzadiging  secundair aan verhoogde perifere cholesterol mobilisatie en verminderde galzouten en fosfolipiden we scheiden galzouten uit om vetten in de darm op te lossen. Twee redenen om fosfolipiden in de gal uit te scheiden 1. Fosfolipiden verminderen de toxiciteit van galzouten 2. Fosfolipiden verhogen de oplosbaarheid van cholesterol http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140673606690442/images?imageId=gr3&sectionType=green&hasDownloadImagesLink=true Figure 3 Schematic representation of the ternary bile salt-cholesterol-phospholipid phase diagram, that describes the different pathways of cholesterol solubilisation or precipitation, or both, in bile. The three axes of the triangle represent the concentrations of the three lipids. The triangle has been adapted from refs 27–29 for a putative bile of total lipid concentration 72 g/L, pH 7, and temperature 37°C. Cholesterol precipitates quickly with excess bile salts; at increasing amounts of phospholipids, cholesterol can reside in vesicles with phospholipids and crystal formation is slower or absent. Depicted are the one-phase zone in green (only micelles), and three zones with cholesterol supersaturation: a left two-phase zone (containing micelles, vesicles, and cholesterol crystals), and a right two-phase zone (containing micelles and vesicles). Bile from cholesterol gallstone patients plots within the orange and red zones. If the hydrophilic bile salt ursodeoxycholate is present, the yellow zone expands to the left at the expense of the crystals containing orange and red zones. Thus, a cholesterol-supersaturated bile of pathophysiological importance might lie in the three-phase zone (with crystals) if enriched with hydrophobic bile salts (ie, deoxycholate), but in the right two-phase zone (without crystals) if enriched with hydrophilic bile salts (ie, ursodeoxycholate).143 This partly explains why ursodeoxycholate prevents cholesterol crystallisation and gallstone formation and is effective for oral litholysis in a subgroup of cholesterol gallstone patients.

Pathofysiologie galsteenvorming Cholesterol oververzadiging  secundair aan verhoogde perifere cholesterol mobilisatie en verminderde galzouten (lechitine) en fosfolipiden Reshetnyak VI. Concept of the pathogenesis and treatment of cholelithiasis. World J Hepatol 2012 (2): 18-3.

Pathofysiologie galsteenvorming Verhoogde cholesterol kristal nucleatie  door veranderingen in gal arachidonate en glycoproteine concentraties A critical step in the formation of cholesterol gallstones in nucleation (i.e., the formation of cholesterol monohydrate crystals from supersaturated bile). The rate of nucleation of cholesterol depends upon a critical balance between pronucleating and antinucleating factors in bile. Mucin, a high molecular weight glycoprotein secreted by the gallbladder and biliary duct epithelium, is a pronucleating agent in experimental and human gallstone disease. Gallbladder mucin shares with other epithelial mucins the ability to bind lipids and bile pigment. The hydrophobic binding sites in the polypeptide core of mucin may provide a favorable environment for nucleation of cholesterol monohydrate from supersaturated bile. In nearly all animal models of cholelithiasis, mucin hypersecretion is prominent. The stimulus for gallbladder mucin hypersecretion appears to be a component of lithogenic bile. Prostaglandins regulate mucin release in gallbladder epithelium in vitro and probably in vivo. In the cholesterol-fed prairie dog, blockage of mucin release with aspirin inhibits gallstone formation. These findings suggest that inhibition of mucin release may prevent cholesterol stone formation during high-risk periods or after dissolution therapy with bile salts. Reshetnyak VI. Concept of the pathogenesis and treatment of cholelithiasis. World J Hepatol 2012 (2): 18-3.

Preventie cholelithiasis Voorkomen verminderde galblaas motiliteit Vet/ eiwitrijk dieet Verandering galsamenstelling Ursodeoxycholzuur

Ursodeoxycholzuur Galsamenstelling van lithogeen naar niet-lithogeen Verminderde darmopname cholesterol Verminderde biliaire secretie cholesterol Gal naar oplosbare fase (cholesterol in micellen en vesikels) Bijwerkingen: diarree, kleverige ontlasting (1-10%) Indicaties: cholesterolgalstenen (max 2 cm), oververzadiging cholesterol in gal, adjuvant bij galsteenvergruizing, PBC. Verminderde galsteenvorming door: een verminderde darm opname van cholesterol en verminderde biliaire secretie en verplaatsing van scheiding van gal naar oplosbaar stadium in micellen en vesicles Voorwaarde ursodeoxycholzuur: stenen <1,5cm en geen kalk bevatten. Eigenschappen Cholesterol wordt door galzure zouten en fosfolipiden in een micellaire oplossing gehouden. Wanneer door een tekort aan galzure zouten of teveel cholesterol de gal oververzadigd is met cholesterol, kan de overmaat cholesterol neerslaan en leiden tot de vorming van galstenen. Ursodeoxycholzuur beïnvloedt de samenstelling van de geproduceerde gal zodanig, dat deze van lithogeen verandert in niet-lithogeen. Als gevolg van de geringere concentratie cholesterol in de gal kunnen reeds gevormde cholesterolgalstenen geleidelijk oplossen. Het effect bij primaire biliaire cirrose wordt veroorzaakt doordat ursodeoxycholzuur in de gal de hoeveelheid toxische galzuren vermindert en de waterstofcarbonaatsecretie stimuleert; tevens verhoogt het de galproductie en heeft het een immunomodulerend effect op de levercelmembranen. Kinetische gegevens Resorptie: nagenoeg volledig. Groot first-pass-effect. Metabolisering: vnl. in de lever tot geconjugeerd galzuur, klein deel in de darmen door bacteriën tot lithocholzuur en 7-ketolithocholzuur. Een stabiele concentratie in de gal wordt verkregen na ca. 3 maanden. Eliminatie: vnl. via de lever met een enterohepatische kringloop, klein deel als lithocholzuur en derivaten (met geringe enterohepatische kringloop); klein deel met de urine. Terug naar boven Indicaties Het oplossen van cholesterolgalstenen bij patiënten: • die één of meer röntgendoorschijnende (röntgen-negatieve) galstenen met een doorsnede van maximaal twee centimeter in een goed functionerende galblaas hebben; • die operatief ingrijpen weigeren of waarbij operatief ingrijpen niet is geïndiceerd; • bij wie een oververzadiging aan cholesterol is aangetoond door onderzoek van de gal, verkregen door duodenumsondage. Als adjuvante medicatie vóór en na galsteenvergruizing. Primaire biliaire cirrose. Chronische (≥ 6 mnd.) milde tot matig ernstige hepatobiliaire aandoeningen (leverenzymwaarden minstens 2 à 3× ULN) ten gevolge van cystische fibrose bij kinderen en jong-volwassenen.

PICO P: Obese patiënten met gewenst gewichtsverlies agv bariatrische chirurgie of dieet I: Ursodeoxycholzuur C: Geen interventie O: Echografisch aangetoonde cholelithiasis Lifestyle interventies als veel bewegen en vet dieet  verhoogde galblaas motiliteit

Pubmed search Clinical queries: ((((((((ultrasonography [MeSH] OR ultrasonograph* OR ultrasound*)) OR (ursodeoxycholic acid [MeSH] OR ursodeoxycholic acid* OR ursodiol OR UDCA)) OR (obesity [MeSH] OR obesity)) OR (bariatric surgery [MeSH] OR bariatric surger*)) OR (weight loss [MeSH] OR weight loss*)) OR (diet therapy [MeSH] OR diet therap* OR caloric restriction OR low calorie diet* OR liquid diet* OR fat*)) OR (exercise [MeSH] OR exercise* OR physical activit*)) AND (cholelithiasis [MeSH] OR cholelithiasis OR gallstone* OR gall* stone*) 2765 hits waarvan 1 relevant systematic review, juli 2014 Juli 2014 tot nu: 13 hits  geen relevante artikelen

Interventie: UDCA bij alleen dieet of na bariatrische chirurgie Doel: evaluatie van de niet chirurgische primaire preventie van cholelithiasis bij gewichtsverlies a.g.v. dieet of bariatrische chirurgie Interventie: UDCA bij alleen dieet of na bariatrische chirurgie Controle: placebo, geen interventie Primaire uitkomst: formatie van echo bewezen galstenen, mortaliteit en complicaties Secundaire uitkomst: QOL, cholecystectomie, gal lithogeniciteit en gewichtsverlies Doel: evaluatie van de niet chirurgische primaire preventie om galstenen te voorkomen bij gewichtsverlies Primaire uitkomst: formatie van echo bewezen galstenen, mortaliteit en complicaties Secundaire uitkomst: kwaliteit van leven, cholecystectomie, gal lithogeniciteit (gedefineerd als veranderingen van fysiologische parameters van gal samenstellende componenten, suggestief voor een verhoogd risico op galsteenvorming zoals de cholesterol saturatie index, nucleaire tijd voor cholesterol kristal vorming of de aanwezigheid van cholesterol kristallen) en gewichtsverlies Interventies waren: ongeacht dosis of drugsklasse, minimaal 4 weken Controle groep: placebo, geen interventie of farmocologische of niet farmacologische interventies Zoekstrategie: geschikte RCT’s door electronische en manuele searches. Mannen en vrouwen > 18 jaar. Geen galstenen bij baseline (echo aangetoond) Bias assessement: cochrane collaboration risk of bias tool: selectie bias, detectie en performance bias, attrition bias, reporting bias, premature termination of trials. Statistische analyse: cochrane review software en trial sequential analysis. Eerste meta analyses: random effects voor de verwachte klinische heterogeniciteit.

Resultaten 1 1988-2003 Obese patiënten BMI > 30 kg/m2 13 studies: 8: calorie restrictie dieet 5: bariatrische chirurgie 2: high vs low fat diet 11: UDCA 3: dosiseffect UDCA Alle studies, behalve 1 van de calorie restrictie diëten, dubbel blind gerandomiseerd 3044 referenties geselecteerd door electronische search en 17 door handmatige search. Na inclusie en exclusie criteria  13 meta analyse (tabel 1) 2 trials keken naar high fat diet vs low fat diet weigt reducing diet 11 trials keken naar ursodeoxycholzuur, treatment duration: 6 weken tot 18 maanden, duration follow up 6 weken tot 24 maanden. 3 trials keken naar het dosiseffect van ursodeoxycholzuur: 300/600/1200 mg/dag LCD = low calorie diet (900-1679 kcal/day) VLCD = very low calorie diet (<800 kcal/day)

UDCA vs controle: cholelithiasis P 0.0002 Relatieve risico reductie: 67% UDCA vs controlegroep vorming galstenen: 62/1217 in de interventiegroep (5%) 130/574 (23%) Risk ratio 0.33, relatieve risico reductie 67%, P 0.0002, number needed to treat 9 patienten, geen doden waren geraporteerd. Gewichtsverlies was gelijk in beide groepen (6-51 kg)

UDCA vs placebo: cholecystectomie UDCA vs placebo voorkoming cholecystectomie: Bij 3 trials hebben ze kunnen kijken naar de risico reductie door UDCA van een cholecystectomie ivm symptomatisch galsteenlijden RR 0.20, NNT 15 patienten. UDCA: 1.25% Placebo: 10.8% P 0.001

UDCA bij dieet vs bariatrie: cholelithiasis UDCA: 3.3% controle: 19% P 0.00001 Bariatrie: UDCA: 8.9% controle: 28% P 0.01 UDCA in dieet alleen vs bariatrische chirurgie op galsteenvorming Dieet: 28/833 (3.3%) vs 66/346 (19%) = p 0.00001 Bariatrische chirurgie: 34/384 (8.9%) vs 64/228 (28%) = p 0.01 Ze hadden niet de mogelijkheid om te kijken naar subgroep meta analyses of regressie analyses voor de relatie tussen begin gewicht of gewichtsverlies en interventie effect. Bariatrische patienten hadden een hoger baseline gewicht dan de alleen dieet groep (143 vs 103 kg). Het schijnbare gewichtsverlies was ook meer in de bariatriegroep (gem 41 kg (25-51)) vergeleken met dieet (gem 10kg (6-25)). Type bariatrische ingreep had geen invloed op het effect van UDCA. Ook werd er geen verschil gezien in de doses van UDCA p 0.12 Geen verschil tussen begin behandeling < 1wk of 6 weken na ingreep p 0.26 Geen data om kwaliteit van leven te evalueren.

Complicaties UDCA verhoogde niet de kans op complicaties Meest voorkomende bijwerkingen: GI klachten Adverse events: Geen doden UDCA verhoogde niet de kans op complicaties De meeste complicaties waren gastro intestinaal gerelateerde klachten

Richtlijn morbide obesitas: Richtlijn Morbide Obesitas : Nederlandse Vereniging voor Heelkunde, 2011 Er wordt alleen gesproken over een verhoogd risico op galstenen bij obesitas, maar niet over een verhoogd risico op ontstaan van galstenen na bariatrische chirurgie.

Conclusie Gewichtsverlies  cholelithiasis Mechanismen galsteenvorming: 1) galstase, 2) cholesterol oververzadiging, 3) ↑cholesterol nucleatie Overweeg UDCA voor primaire preventie van cholelithiasis tijdens fors gewichtsverlies Effect van UDCA: diëten > bariatrische chirurgie Effect van UDCA = type bariatrische chirurgie Effect van UDCA = dosis van UDCA Effect van UDCA  start behandeling na ingreep: < 1wk = 6 weken Deze systematic review suggereert dat UDCA en high fat weight loss diets moeten worden overwegen in voor primaire preventie van galsteenvorming tijdens gewichtsverlies. Kromlijnig verband tussen gewichtsverlies en vorming galstenen met een maximum van 1.5kg per week als maximum. Bij een gewichtsverlies van 25% van het totale gewicht is de kans significant groter op de vorming van galstenen, dit werd alleen bij 3 bariatrische studies gezien, niet bij de dieet studies. Hoge baseline gewicht van de bariatrische patienten kan ook bij hebben gedragen aan het verschil in groepen. Ook het verschil in galblaas en darmbeweeglijkheid kan daaraan hebben bijgedragen. Belangrijke overweging: wanneer beginnen met therapie: galstenen hebben 4 weken nodig om zich te vormen, om die vorming te voorkomen zal dus beter direct gestart moeten worden. Bariatrische chirurgie 36% < 6 maanden, daarna stabiliseert het. Limitaties: Weinig studies en kleine sample size Missing data, met name over de kwaliteit van leven.

Discussie Limitaties: weinig studies en lage sample size Niet alle uitkomsten: QOL, andere interventies

Literatuur Weinsier RL, Ullmann DO. Gallstone formation and weight loss. Obes Res 1993;1:51–56. Yang H, Petersen GM, Roth MP, et al. Risk factors for gallstone formation during rapid loss of weight. Dig Dis Sci 1992;37:912–918. Liddle RA, Goldstein RB, Saxton J. Gallstone formation during weight-reduction dieting. Arch Intern Med 1989;149:1750–1753. Shiffman ML, Sugerman HJ, Kellum JM, Moore EW. Changes in gallbladder bile composition following gallstone formation and weight reduction. Gastroenterology 1992;103:214-21 Reshetnyak VI. Concept of the pathogenesis and treatment of cholelithiasis. World J Hepatol 2012 (2): 18-3. Stokes, Caroline S., et al. "Ursodeoxycholic Acid and Diets Higher in Fat Prevent Gallbladder Stones During Weight Loss: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials." Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2013. Farmacotherapeutischkompas: ursodeoxycholzuur RICHTLIJN MORBIDE OBESITAS ©. 2011 Nederlandse Vereniging voor Heelkunde

High vs Low fat weight loss diets: cholelithiasis Interventie 0/23 (0%) Controle groep 10/22 (45%) waarvan 2 symptomatisch Hoge vet intake verminderd de kans op galstenen vs lage vet intake (RR 0.09, NNT 2 patiënten) Gewichtsverlies varieerde van 19-25kg Een dieet met meer vet stimuleert de galblaas contractiliteit en kan de galblaas hypomobiliteit verbeteren.