Urineweginfecties bij kinderen: een perpetuum mobile? Good morning ladies and gentlemen, First of all I would like to thank the organizers for giving us the opportunitity to present the cell line we developed in Nijmegen at this meeting. My PhD student Martijn Wilmer unfortunately was unable to attend. I’m very anxious to be here after 10 years, when I first attenden this meeting. At that time I only dreamed to become a pediatric nephrologist. Than I moved to Nijmegen in The Netherlands almost for 10 years, and now it’s my first meeting in Belgium after I started in Leuven on the first of January. Urineweginfecties bij kinderen: een perpetuum mobile? Prof. Dr. Rita Van Damme-Lombaerts MCH 9 april 2013

Overzicht Historiek en probleemstelling Epidemiologie/ Definities Literatuur anno 2009-2012 Nieuw protocol behandeling / profylaxe Toekomstperspectieven Take-home message

HISTORIEK Hodson 1960: Chronische pyelonefritis is geassocieerd met VUR met risico van reflux nefropathie en renale scarring. Pediatric vesicoureteral reflux guidelines of The American Urological Association: 1997 VUR graad I-IV R/ continu antibiotica toedienen VUR UWI Herhaalde malen - cystografie’s AB profylaxis - DMSA Één of meerdere jaren Chirurgie

Therapy of Urinary Tract Infections: Is there a Consensus ? Belgian Pediatric Nephrologists data Belgische Vereniging Kindergeneeskunde Société Belge de Pédiatrie 18.03.2005

8 Centers of pediatric nephrology participated to the study CHU Tivoli, Braine-L’Alleud HUDERF, Brussels Centre Hospitalier de Luxembourg CHU Liège UZ Gent UZA Antwerpen UZ Leuven VUB Brussel

Therapy of APN in children < 2 months BPN data : consensus!!!!!! Treatment following local practice of a “septic infant” Triple therapy (cefotaxime-amikacin-ampicillin) Duration 10 days IV

Is er consensus bij de belgische kindernefrologen????in 2005 Verschillen in keuze van antibiotica, duur van behandeling, al of niet hospitalisatie van het kind, zijn groot tussen verschillende kindernefrologische centra. GEEN CONSENSUS!!!! voor behandeling URINAIRE INFECTIES BIJ KINDEREN

Incidentie / Epidemiologie Eerste UWI bij kinderen < 7 jr oud Bij 7 % van meisjes Bij 2 % van jongens Jongens: meestal tijdens eerste levensjaar (hoogste incidentie eerste levensmaanden) Meisjes: eerste levensjaren (6 md – 5 jr) (2de piek bij start seksuele contacten) VUR als diagnose bij 24 % jongens en 36 % van de meisjes met UWI Obstructie: 10 % jongens en 2 % meisjes Renale scarring: ?? 30 % Prevalentie bij siblings van kinderen met VUR = 30 – 50 % (Parekh 2002)

Afname van urine Zindelijke kinderen: midstream urine na uitwendig toilet Urinezakje: alleen voor screening Niet zindelijke kinderen: Meisjes: katheter urine Jongens: katheter/suprapubische punctie Urine onderzoeken Binnen uur na afname of 4 uur in koelkast

Definitie Urineweginfectie: Bacteriële, schimmel- of virale ontsteking van bovenste pyelonefritis en/of onderste urinewegen (urineblaas, urethra) cystitis Urinesediment afwijkingen: Leukocyturie Bacteriurie Hematurie (niet obligaat, macroscopisch – bij 25% kinderen met acute cystitis) Positieve urinekweek >100.000 CFU/ml bij midstream ≥ 10.000-100.000 CFU/ml bij catheterisatie

Leukocyturie In niet gecentrifugeerd urine: > 20 WBC/L urine (> 10 bij jongens, > 50 bij meisjes) (Hansson et al. 2004) Positief WBC esterase activiteit (dipstick test) Positief vanaf ~ 50 - 100 WBC/ L Sensitiviteit: 83%, specificiteit: 78% Leukocyturie: bij febriele infectie anders dan UWI, gastroenteritis, appendicitis, glomerulonefritis/tubulo-interstitiële nefritis, vaginitis Leukocyturie bij >90% kinderen met UWI Leukocyturie kan afwezig zijn bij nierabces

Bacteriurie Bacteria aanwezig bij microscopisch onderzoek (gram-kleuring) Griess nitraat reductie (nitriet) test (dipstick): Uropathogenen reduceren nitraat -> nitriet Negatief bij infecties met gram+ bacteria en bij Pseudomonas Tijdsafhankelijk (incubatie tijd in urineblaas) Sensitiviteit: 53%, specificiteit: 98% Sensitiviteit is zeer laag bij jonge kinderen met frequente mictie (11% bij <100.000 CFU/ml; 44% bij > 100.000 CFU/ml) (Hansson et al. 1998) Bacteria op preputium kan vals-positief resultaat veroorzaken

Positieve urinekweek Cut-off waardes: Midstream urine: > 100.000 CFU/ml (Kass et al. 1957) Suprapubische punctie: elke bacteriële groei significant Katheter urine: >10.000-100.000 CFU/ml (Williams et al. 2008)

UWI met negatieve urinekweek 166 kinderen met klinische diagnose van acute pyelonefritis: 15 (9%) negatieve (8) of twijfelachtige urinekweek (7) en positief DMSA-scan (Levtchenko et al. 2001) Redenen: AB gebruik voor de afname van urinekweek Verdunde urine (veel drinken voor de afname van urinestaal Korte blaasincubatie tijd (kleine kinderen)

Urinary pathogens: number (n) and sensitivity (%) MCH Leuven 2004 Amox clav. ampi cefal TMP/SXZ fura cipro E. Coli 2384 88 60 56 79 96 90 Enteroc.F. 509 S 100 R ND 98 Proteus 281 89 59 77 71 73 Klebsiella pn. 189 29 97 Staphylococ. 72 47 99

Pyelonefritis versus cystitis Koorts > 38.5º C Algemene klachten Flankpijn Gestegen inflammatoire parameters (CRP, bloed WBC) Pasgeborenen: lage temperatuur, apathie of prikkelbaarheid, grauwe huidkleur, icterus, verminderde eetlust, afbuigende groei Cystitis: Koorts < 38.5º C Mictieklachten Normale of licht gestegen inflammatoire parameters

Behandeling van acute pyelonefritis (APN) Doel: snelle resolutie van symptomen voorkomen van permanente nierschade: renal scars DMSA scan

DMSA = Dimercaptosuccinic acid Localisatie in de proximale tubuluscel Excretie is minimaal Voorkeursmethode om functioneel renal parenchym in licht te stellen Renal scarring Acute / chronic pyelonephritis

Reflux nephropathie Vesico-ureterale reflux  Hydronephrosis

Obstructieve uropathie UPJ obstructie ureteropelvic junctie UVJ obstructie ureterovesicale junctie: MEGAURETER Posterieure uretherale kleppen

Verschil bestaat tussen Verworven renale scarring tgv UWI en VUR vooral bij meisjes: goede prognose Congenitale renale scarring + nierdysplasie en prenatale VUR vooral bij jongens: minder goede prognose Genetische factoren bepalen mee de progressie Goonasekere 2003

controverse Renal papillae and intrarenal reflux in the pig. Ransley PG, Risdon RA. Lancet. 1974 Nov 9;2(7889):1114. Paradigm shift from classic anatomic theories to contemporary cell biological views of CAKUT. Ichikawa I, Kuwayama F, Pope JC 4th, Stephens FD, Miyazaki Y. Kidney Int. 2002 Mar;61(3):889-98. Overview of the ontogenic mechanism of CAKUT. Pluripotentiality of the single gene mutation underlies the wide spectrum of clinical anomalies involving the ureterovesical junction, the ureter and the kidney. The loss-of-function mutation of the single gene can produce multiple anomalies (1) due in part to its multiple biological actions on the morphogenesis of the three tissues of the excretory system, that is, the ureterovesical junction, the ureter and the kidney, at multiple developmental stages of these tissues. It is also (2) due to the multipotentiality of the initial ectopic budding to produce three clinical entities, that is, ectopic ureteral orifice, anomalous ureter and hypo/dysplastic kidney as postulated by Mackie and Stephens. Although urinary tract obstruction may cause anomalous ureter and dysplastic kidney, evidence is yet to be obtained to support the possibility that reflux can lead to those anomalies. 1 concave 2 convexe Niet de reflux van steriele urine die verantwoordelijk is voor renale littekens maar dat al nier dysplasie prenataaal aanwezig is

N Engl J Med 2011; 365:239-250

Consequenties van renale scarring (1) ESRD registries 5-12 % patiënten hebben refluxnefropathie in registry (Goonasekera et al 1995) 1. Nierfalen tgv pyelonefritis bij VUR (GFR<30ml/min/1.73m²) a) Australia-New Zeeland data (Craig-2000) 7376 patiënten tussen 4 en 44 jaar in dialyse - Refluxnefropathie als primaire pediatrische diagnose : 13,6 % - Geen verandering van deze incidentie door behandeling van deze kinderen b) ESRD pediatric registry in Zweden (Esbjörner 1997) tussen 1986 – 1994 Nierfalen tgv pyelonefritis: 0 % c) Geen verschil in GFR bij unilaterale scarring en geen scarring(Wennerstrom et al 2000)

Consequenties van renale scarring (2) Nierfalen = GFR < 30 ml/min/1.73m² Review van de literatuur (G. Montini NEJM 2011) Geen conclusie mogelijk Groepen te heterogeen Te veel nierdysplasie geïncludeerd Hooggradige VUR geïncludeerd

Consequenties van renale scarring (3) Hypertensie 24 uur bloeddrukmonitoring: (Wennerström 2000) Slechts 9 % van kinderen met renale scarring en 6 % van kinderen zonder scarring hebben hypertensie gedurende follow-up periode van 16-26 jaar na acute pyelonefritis. 12,7 % kinderen met reflux nefropathie hebben hypertensie (Goonasekera 1996) Zwangerschapscomplicatie 111 vrouwen met recidiverend UWI als kind (Martinelli et al 1990) Gestegen incidentie van bacteriurie tijdens zwangerschap Geen verschil in incidentie prematuritas – preeclampsie Focale Glomerulosclerose - proteinurie Gevolg van verminderd nierweefsel = uiterst zeldzaam

Behandeling van acute pyelonefritis: Cochrane analyse 2007 2 studies over 424 kinderen: geen verschil in permanente DMSA lesies of duur van koorts tussen orale AB (10 -14 dagen) en IV therapie (3 dagen) gevolgd door orale AB (10 dagen) 5 studies – 765 kinderen: geen verschil tussen IV antibiotica (3 à 4 dg) gevolgd door 7 à 14 dagen oraal AB. Conclusie: geen verschil tussen IV en PO behandeling als orale behandeling adequaat wordt ingenomen

Antibiotica profylaxe (1) Doel: voorkomen recidief UWI voorkomen van permanente nierschade

Metaanalyse i.v.m. profylaxe met AB of niet na UWI en VUR(2) Pennesi et al (2008) Montini et al (2009) Roussey-Kesler Garin (2006) Reflux II - IV I - III I -III Leeftijd < 30 maanden 2 ma – 7 jr 1 – 3 jr 3 ma – 18 jr FU 4 jr 12 ma 18 ma Aantal 100 338 225 236 VUR IV 30 % Trimetoprim-sulfamethoxazole versus geen antibioticum

Profylaxe versus geen profylaxe (3) Recidief APN gedurende 2 jaar : 36 % Nierschade na 2 jaar: 40 % Persisteren van VUR na 2 jaar: 52% Recidief APN gedurende 2 jaar: 30 % Nierschade na 2 jaar: 36 % Persisteren van VUR na 2 jaar: 50 % Recidieven in profylaxe groep: Multiresitente bacterie (E coli, pseudomonas, aeruginosa, enterococcus faecalis, morganella morganii)

Profylaxe versus geen profylaxe (4) Garin et al 2006: 236 kinderen 3 mnd-18 jaar met acute PN, geen voordeel van AB profylaxe (cotrimoxazol/fura) tav recidief van UWI en permanente DMSA lesies Roussey-Kesler et al 2008: 225 kinderen 1 mnd-3 jaar, voordeel van AB profylax (cotrimoxazol/fura) enkel bij jongens met graad III VUR Conclusie: Geen aantoonbaar voordeel van antibiotiprofylaxe volgens recente studies.

PRIVENT studie NEJM 2009 JC Craig et al (5) Prevention of recurrent urinary tract infection in children with VUR and normal renal tracts 576 kinderen met UWI waarbij 53 % VUR III hebben Langdurige toediening van lage dosis trimethoprim-sulfamethoxazole gaat gepaard met minder recidieven UWI bij voorbeschikte kinderen

Profylaxe versus geen profylaxe (6) Conclusie: Geen aantoonbaar voordeel van antibioticaprofylaxe volgens recente studies in reflux I-III. Jongens met graad III reflux hoger risico van recurrende UWI en hebben voordeel van AB. Circumcisie behandelen: belangrijk. Grotere gerandomiseerde studies bij hoge graad reflux zijn noodzakelijk (RIVUR trial is gaande in VS)

RIVUR Randomized intervention for children with VUR: Prospectieve studie. 600 kinderen met 1° UWI en VUR. Follow-up 2 jaar. TMP/SMZ versus placebo. Outcomes: recidieven van UWI, renale scarring en AB resistentie.

Nieuw protocol “Behandeling acute pyelonefritis” (APN) UZ Leuven

Patiënten differentiatie > 3 mnd – 2 jr < 3 maanden > 2 jaar Leeftijd Kans op onderliggende pathologie Niet-gecompliceerde pyelonefritis Gecompliceerde pyelonefritis

Behandeling van eerste episode APN Alle kinderen tussen 1 en 3 maanden: Opname Uitsluiten sepsis en meningitis Claforan IV (100 mg/kg/dag in 3 dosissen) minimaal 3 dagen, daarna afhankelijk van de conditie van het kind en antibiogram (smalste spectrum antibioticum) Totale behandelingsduur 10 dagen Kinderen ouder dan 3 maand en jonger dan 2 jaar: Opname / ambulant Claforan IV (100 mg/kg/dag in 3 dosissen) of Augmentin PO (50 mg amoxy/kg/dag in 3 dosissen) afhankelijk van conditie van het kind. Eerste dosis AB zo snel mogelijk na afname van urine (op spoedgevallen) Afhankelijk van antibiogram overschakelen naar smalste spectrum antibioticum Totale behandelingsduur: 10 dagen Kinderen ouder dan 2 jaar: Opname afhankelijk van conditie van het kind en sociale omstandigheden. Antibioticabeleid: zie kinderen 3 mnd-2jaar Afspraak op de raadpleging na 2-3 dagen (reactie op de behandeling, antibiogram)

Indicatie voor hospitalisatie bij kind > 3 mnd Ernstig ziek kind / septisch kind APN bij nieuwe gecompromiteerde patiënt Braken / intolerantie voor orale behandeling Onvoldoende respons op orale behandeling Sociale omstandigheden Zo ambulant: goede instructies meegeven Goede vochtinname Goed antwoord op AB Controle na 48 u

Diagnostisch beleid: kind < 2 jaar, niet-gecompliceerde APN In acute fase: Echo nieren (goede hydratatie, volle blaas, door ervaren radioloog) Bij twijfel in diagnose APN: DMSA-scan Rx cystografie: (na resolutie van acute symptomen) en onder antibioticabehandeling en bij Pyelum dilatatie (AP diameter > 10 mm ) Ureterdilatatie Verdikte blaaswand Positieve anamnese (afwijkende antenatale echo of familiale anamnese van VUR) Bij pyelum dilatatie (AP> 10 mm) en afwezigheid van VUR: EC-scan Controle DMSA na 6 maanden + Cr-EDTA :zo NORMAAL STOP FU;zo afwijkend: verder exploren en evt Rx cystografie (als niet eerder gedaan)

Diagnostisch beleid bij kind > 2 jaar, niet-gecompliceerde APN In acute fase: echo nieren (goede hydratatie, volle blaas, door ervaren radioloog) Als normaal: geen verdere beeldvormende onderzoeken Bij zindelijke kinderen: screening voor blaasfunctiestoornissen en constipatie Cave: phimosis!! Behandelen zo belangrijk! Bij afwijkende Echo: zie beleid bij kinderen jonger dan 2 jaar maar in principe GEEN RX CYSTOGRAFIE

Echografie Goede hydratatie Onderzoek met volle en lege blaas Normale niergrootte: Bipolaire afmetingen van de nieren CAVE: Unieke nier Antero-posterieur diameter van pyelon in dwarse doorsnede Geen tekens van renale hypoplasie of dysplasie Normale cortico-medullaire differentiatie Normale parenchyme Afwezigheid van cysten Geen dilatatie van de ureter Geen blaaswand afwijkingen

Case 2 : Mathias, 6 years old 04-1514/RL/em 5-4-2017 Case 2 : Mathias, 6 years old Aspecific abdominal pain and constipation Ultrasound: dilated pyelon A-P 18 mm

Niergrootte Sonographic measurements and appearance of normal kidneys in children. Han BK, Babcock DS. AJR Am J Roentgenol. 1985 Sep;145(3):611-6.

Antibiotica profylaxe Bij kinderen ouder dan 2 jaar, zonder echografische afwijkingen: geen profylaxe Bij kinderen jonger dan 2 jaar en VUR gr. I-II: geen profylaxe en geen controle Rx cystografie Bij kinderen jonger dan 2 jaar en VUR > III en/of afwijkend DMSA samen met VUR I-III antibiotica profylaxe (trimethoprim 2 mg/kg/dag, cefaclor 15 mg/kg/dag of nitrofurantoine 2mg/kg/dag (>12 mnd))

Antibiotica profylaxe Nitrofurantoine vermijden bij jonge kinderen Amoxycilline veroorzaakt vaak mycosis Tegen Cefaclor kan resistentie optreden

Gecompliceerde APN/ HOOG RISICO patient Recidief APN http://guidance.nice.org.uk/CG054 Infectie met ander microorganisme dan E. Coli Bacteriemie/sepsis/meningitis Aanhouden van symptomen (koorts, rugpijn) meer dan 48 uur na het starten van AB-therapie Ongewone presentatie (nierfunctiestoornissen; hypertensie; oudere jongen; palpabele nieren of massa in abdomen; urineretentie) Bekende afwijkingen op prenatale echografie Familiale anamnese van VUR, refluxnefropathie Beleid zoals bij kinderen jonger dan 2 jaar + Rx-cystografie

CHIRURGIE bij VUR Conservatief tot leeftijd van 1 jaar Chirurgie (Cohen of Lich –Gregor procedure) na leeftijd van 1 jaar bij hoge graad reflux met 99% succesratio Endoscopie (DEFLUX) is een zeer goed alternatief met 75% succesratio vooral bij lagere graad reflux

Toekomstmuziek

Gebruik van nieuwe (moleculaire) technieken voor risico kinderen – gevoelige patiënten? Evaluatie van bacteriële virulentie : E.Coli bindt zich aan het urotheel en veroorzaakt cytokinerespons (Godaly et al. 2007,Tseng et al. 2007)  blokkeren bacteriële hechting als profylaxe Evalueren van cytokine respons van patiënt ; Genetische factoren spelen rol in dit antwoord  selecteren van patiënten voor AB profylaxe en eventuele behandeling met immuunglobulines (hoge virulentie en hoog chemokine antwoord) . Gestegen procalcitonine (akute fase eiwit): voorspellen van hoge graad reflux (Leroy et al. 2007)  vermijden van cystografie bij 40 -50 % van kinderen met UWI

Take home message Nieuw protocol voor UWI bij kinderen: differentiële aanpak om onnodige en invasieve behandeling / onderzoeken te vermijden zonder extra risico’s voor patiënt Er is veel lopend onderzoek  nood aan herevaluatie van huidige richtlijnen elke 3-5 jaar RIVUR: resultaten zullen belangrijk zijn In de toekomst: nieuwe technieken om patiënten « at risk » te identificeren

Niet te vergeten basisprincipes Goede anamnese (antenatale echo, familiale anamnese, plas- en drinkanamnese, constipatie) Goed klinisch onderzoek (bloeddruk, genitalia externa, phimosis) Betrouwbaar urineonderzoek / goede echografie Therapietrouw/ vochtinname Spoedige controle van urine bij kinderen met bekende uropathie of UWI in verleden

Dankwoord Kindernefrologie Kinderurologie Infectieziekten E. Levtchenko D. Mekahli M. Van Dyck E. Van Hoyweghen N Knops Kinderurologie G. Bogaert Infectieziekten F. Vermeulen M. Costers Microbiologie J. Verhaegen Kinderradiologie M. Smet L.Breysem