Aafke Bruinsma MSc, verloskundige-onderzoeker INDuction versus EXpectant management Effecten en kosten van inleiden bij 41 weken versus afwachtend beleid tot 42 weken Aafke Bruinsma MSc, verloskundige-onderzoeker ________________________________________________

Organisatie & uitvoering Multidisciplinaire studie  verloskundigen en gynaecologen Doel: 50 ziekenhuizen en ≥50 verloskundigenpraktijken. 1e en 2e lijn samenwerking

Achtergrond Serotiene zwangerschap: AD ≥ 294 dagen Merendeel serotiene zwangerschappen ‘fysiologisch’ Pathologische serotiniteit  relatieve placenta-insufficientie Selecteren pathologische serotiniteit uit de groep van ‘statistisch’ serotienen is moeilijk

Pathologische serotiniteit Pathologische serotiniteit gaat vaak samen met:  oligohydramnion meconiumhoudend vruchtwater placenta-insufficiëntie  Dit stelt de foetus bloot aan verhoogde risico's: IUVD asfyxie en acidose meconiumaspiratie

Beleid Vanwege verhoogd risico bij serotiniteit beleid inleiden bij 42 weken Risico stijgt niet abrupt: 1-2 IUVD’s per 1000 geboortes tussen 41 en 42 weken  Inleiden bij 41 weken beter?

Achtergrond Systematic Review Wennerholm 2009: 13 RCT’s Inleiden bij 41 wkn versus afwachten > 42 wkn Inleiding bij 41 weken geen lager risico op perinatale mortaliteit (RR 0.33; CI 0.10 -1.09) Inleiding bij 41 weken: lager risico op secundaire CS (RR 0.87; CI 0.80 - 0.96) Conclusie Wennerholm: The optimal management of pregnancies at 41 weeks and beyond is unknown 

Achtergrond Systematic Review Hussain 2011: 14 RCT’s Inleiding ≥ 41 weken vs. expectatief > 42 weken lager risico op perinatale mortaliteit (RR 0.31; 95% BI: 0.11-0.88; NNT 368) Inleiding ≥ 41 weken niet geassocieerd met lager risico op IUVD lager risico op MAS (RR 0.43; 95% BI 0.23-0.79)  Maar exclusie studies vergelijking inleiding 41 - 42 weken! 72% van geïncludeerde zwangeren zat in trial met controlegroep afwachtend beleid tot > 43 weken Inleiden bij 41 weken geeft geen significante verschil in percentage IUVD vergeleken met afwachten > 42 weken maar IUVD zal nooit 0 zijn, ook niet voor 41 weken

Achtergrond Meeste studies niet goed vergelijkbaar met Nederlandse situatie Afwachtend beleid in andere studies vaak tot >42 weken In buitenland hoger percentage interventies Toelichting: n Nederlandse DIGITAT en HYPITAT I studie: geen grotere kans op kunstverlossing en sectio bij inleiding

Achtergrond PRN-data 2000-2006: 41+0 – 41+6 weken Spontane start baring 86,5% (n ~25.000/jaar) Eerstelijns baringen 39,5% (n ~ 12000 jaar)  geen interventies Bij verandering beleid: ~ 25.000 extra inleidingen/jaar PRN data omgerekend per jaar. Indien inleiding bij 41 weken dan 25000 inleidingen per jaar bij baringen die anders spontaan op gang waren gekomen (1e en 2e lijn). Meer dan 12000 inleidingen bij baringen die anders zonder enige interventie zouden plaatsvinden (1e lijn en ongecompliceerde baringen 2e lijn) Niet duidelijk of dit doelmatig is en hoe de Nederlandse vrouw hier tegenover staat.

PRN data Weken Foetale sterfte Neonatale sterfte (1-28 d) 37+0 – 40+6 No SGA 2 4 6 8 10 12 14 16 18 41 42 Gestational Age Fetal death Neonatal death Foetale sterfte 37.0 – 40.6 wkn 0,20% (n=246) 41.0 – 41.6 wkn 0,15% (n=45) ≥ 42 wkn 0,14% (n=9) Neonatale sterfte (1-28 dagen) 37.0 – 40.6 wkn 0,08% (n=97) 41.0 – 41.6 wkn 0,09% (n=28) ≥ 42 wkn 0,11% (n=7) Kleine getallen, geen conclusies aan te verbinden voor wat betreft beleid. Weken Foetale sterfte Neonatale sterfte (1-28 d) 37+0 – 40+6 0,20% 0,08% 41+0 – 41+6 0,15% 0,09% ≥ 42 wkn 0,14% 0,11% 10

‘Dreigende’ serotiniteit 41 – 42 weken dilemma in Nederland Onderzoek geprioriteerd door: VIL commissie KNOV NVOG Onderzoek of inleiden bij 41 weken leidt tot: een verbetering van perinatale uitkomsten zonder verslechtering van maternale uitkomsten tegen acceptabele kosten

Belang studie Zonder onderzoek wordt inleiden bij 41 weken de norm  adequate onderbouwing hiervoor ontbreekt Indien inleiden betere resultaten geeft  voortaan inleiden zo niet (inleiden geen betere resultaten)  dan handhaven huidige beleid Gezamenlijk onderzoek 1e/2e lijn

Subsidie Subsidie van ZonMw Doel: uniforme richtlijn van de KNOV en NVOG ten aanzien van het beleid bij (dreigende) serotiniteit

PICO P: 1e en 2e lijns zwangeren zonder contra-indicatie voor continuering zwangerschap tot 42 weken met een zekere zwangerschapsduur van 41 weken I: Inleiden van de baring bij 41 weken C: Afwachtend beleid tot 42 weken (lokaal protocol) O: Primair: ongunstige perinatale uitkomsten Secundair: ongunstige maternale uitkomsten Strippen mag. Vliezen breken bij 41+6 in 1e lijn mag indien dit gangbaar beleid is. CTG/echo controle bij 41+ weken kan indien dit standaard beleid is maar hoeft niet Indien indicatie voor CTG/echo of inleiden voor 42 weken dan gaat dat uiteraard voor Het is intention to treat, eenmaal geloot in een groep wordt deelneemster ook als zodanig geanalyseerd, ook als uiteindelijk ander beleid gevoerd is. Naast Intention to treat analyse ook per protocol analyse zodat ook duidelijk wordt wat de uitkomsten zijn van het daadwerkelijk gevoerde beleid.

Ongunstige perinatale uitkomsten Perinatale mortaliteit Asfyxie Apgar-score 5 min < 7 arteriële pH < 7.05 Meconium Aspiratie Syndroom (MAS) Plexus brachialis letsel NICU opname

Maternale uitkomsten Kunstverlossing (VE/FE) Secundaire sectio Pijnbehandeling Epiduraal Remifentanyl Pethidine Fluxus 3e/4e graads perineum ruptuur

Maternale uitkomsten: Enquêtes Maternale pijnervaring Maternale satisfactie en kwaliteit van leven Maternale preferentie (inleiden of afwachtend beleid)

Inclusie Betrouwbare termijn op basis van echo <16 weken Eenling zwangerschap 1e en 2e lijns zwangeren zonder contra-indicatie voor afwachten tot 42 weken Zwangerschapsduur tussen 40+5 en 41+0 weken Stabiele hoofdligging ≥ 18 jaar

Exclusie Onzekere termijn Gebroken vliezen Pre-existente aandoeningen moeder (nier-/hartfalen) Overige 2e lijns zorg waarvoor beëindiging zwangerschap voor 42 weken geïndiceerd is Foetale afwijkingen inclusief abnormaal karyotype Geen consent voor directe inleiding van de baring < 18 jaar Geen goed begrip studie

Power Sample size berekend voor non-inferiority testing 0,05 significantieniveau met 80% power Nulhypothese: inleiden is inferieur aan afwachten Indien niet inferieur dan testen op superiority Sample size: 2 groepen van 900 1800 vrouwen Nulhypothese : labour induction is inferieur aan expectant management Alt. hypothese: labour induction is niet inferieur aan expectant management.   Als primaire uitkomst  ≥ 2% meer in induction groep dan --> induction is inferieur. We verwachten de primaire uitkomst in 3% van de EM (controle) groep. Als de primaire uitkomst in ≥ 5% van de LI (induction) groep dan zeggen we dat labour induction inferieur is aan expectant management. Maar - als 3% in EM groep en 4% in LI groep --> non inferior - als 3% in EM groep en 3% in LI groep --> non inferior - als 3% in EM groep en 2% in LI groep --> non inferior Als LI niet inferieur blijkt kan er ook getest worden of het misschien beter is (dus dan wordt het vanzelf 2-zijdig). Dan krijg je het oude superior design. Omdat de sample size vanwege het non inferior design groter is geworden, is er ook meer power (85%) om een significant verschil aan te tonen bij een reductie van 2% in de composite outcome van 3% naar 1%. Is het verschil kleiner dan concluderen we dat er geen verschil is tussen de groepen.

Counseling door zorgverlener Flow chart Voorlichting bij 40 Voorlichting bij 40 weken wkn door door eigen praktijk/ziekenhuis eigen praktijk/ziekenhuis Counseling door zorgverlener of research midwife Counseling door Research Midwife tussen tussen 40+5 40+5 – – 41+2 41+0 Geen exclusie criteria Geen exclusie criteria Zwangere geeft toestemming voor Zwangere geeft toestemming voor Nee Nee randomisatie randomisatie Beleid volgens lokaal Beleid volgens lokaal protocol (toestemming protocol (toestemming Ja Ja vragen voor gebruik vragen voor gebruik gegevens + vragenlijst) gegevens + vragenlijst) RANDOMISATIE RANDOMISATIE Inductie baring < 48 Inductie baring < 48 uur Afwachten tot 42 weken uur

http://www.studies-obsgyn.nl

Randomiseren:

Bishop score bepalen voor randomisatie

Let op gebruik / Vul in ‘ja’ wanneer je randomisatie uitvoert. Vul in ‘nee’ wanneer de patiënt weigert, maar wel haar gegevens beschikbaar stelt.

Geloot voor inleiding Inleiding niet vóór 41+0. Inleiding niet langer dan 48 uur na de randomisatie. De laatste mogelijkheid voor inleiding is bij 41+1. Dit betekent dat wanneer iemand bij 40+5 gerandomiseerd is er slechts één dag mogelijk is om in te leiden, namelijk bij 41+0.

Geloot voor afwachten Het lokale beleid wordt gevoerd! Er mag gestript worden. Er mag een consult dreigende serotiniteit gedaan worden. Maar er mag niet ingeleid worden voor 42+0 weken! Alleen inleiding voor 42+0 wanneer er een medische noodzaak voor is. (Noteren op CRF!)

Post partum Clifford score bepalen. Wanneer 1e lijn verantwoordelijk is voor CRF moeten zij wel de juiste gegevens krijgen.

Afspraken maken Welk telefoonnummer gebruiken? Wel/geen consult voor inleiding? Inleidingen in het weekend? Verpleegkundig verslag naar 1e lijn? Clifford score niet vergeten, wat is handig?

‘Papierwerk’ Toestemmingsverklaring blijft op praktijk/in ziekenhuis Papieren CRF blijft op praktijk/in ziekenhuis tot deze online ingevoerd kan worden. Verkort CRF wordt ontwikkeld. Wordt gebruikt voor de zwangeren die niet willen randomiseren, maar wel hun gegevens beschikbaar stellen (cohort studie). Voor elk ingevuld CRF bij randomisatie is een vergoeding van €175,-. Voor het verkorte CRF is geen vergoeding.

Informatie Website Consortium www.studies-obsgyn.nl/index Website MRNN via Kennispoort http://index-study.mrnn.nl Email: index@studies-obsgyn.nl Protocol, CRF’s, patiënteninfo, diapresentaties, METC toestemming, contactinfo