Chronische Artritis: van Symptoomverlichting naar Functioneel Herstel Prof. René Westhovens Geachte collega’s mij wacht de moelijke taak jullie op 45 minuten tijd in te wijden in de geheimen van de meest klassieke aller reumatische aandoeningen: reumatoide artritis. Ik zal het kort hebben over de oorsprong van deze aandoening, verder over de klinische presentatie en de diagnostiek en tenslotte over de behandeling. Department of Rheumatology, University Hospitals Leuven

Specifieke Diagnose Van “Reuma” naar specifieke entiteiten: reumatoide artritis, spondyloartropathie Nieuwe pathogenetische inzichten Technologische vooruitgang: Naaldartroscopie MRI Department of Rheumatology, University Hospitals Leuven

Reumatoide artritis: van macroscopie naar microscopie There is a genetic susceptibility (HLA-B27). Much to the contrary of rheumatoid arthritis, the therapeutic optons in these patients are limited to the use of NSAIDs, Sulphasalazine (in case of peripheral arthritis) and physiotherapy. Department of Rheumatology, University Hospitals Leuven

Naaldartroscopie-Synoviale Biologie Department of Rheumatology, University Hospitals Leuven

Het Spondyloarthropathie Concept Ziekten behorend tot het concept Karakteristieken van het spondylarthropathie concept 1.Afwezigheid van reumafactor en reumatoide noduli Psoriatic arthritis 2. Perifere arthritis/asymmetrisch uSpA 3. Axiale inflammatie Reactive arthritis AAU Ankylosing spondylitis 4. Inflammatoire enthesitis 5. Klinische overlap tussen de entiteiten van de groep Mr Chairman, dear Members The spondyloarthropathy concept groups a number of diseases with common clinical , radiological, genetic , biological and therapeutic features. The concept is characterised by 1The absence of rheumatoid factor 2 3 4 5 6 7 The discovery of HLA B27 has renewed the interest in this group of diseases At present 8 different diseases belongs to the concept: 6. Familiale clustering LOPJCA IBD 7. Associatie met HLA B27 SAPHO Department of Rheumatology, University Hospitals Leuven

De “Enthesitis” Department of Rheumatology, University Hospitals Leuven

Insertionele inflammatie, De “enthesis orgaan”- ziekte Insertionele inflammatie, tendonitis, osteitis, synovitis Department of Rheumatology, University Hospitals Leuven

Traditionele aanpak RA Department of Rheumatology, University Hospitals Leuven

Combinatie therapie: waarom ? klassieke DMARDs verliezen efficiëntie “halve” verbetering wordt niet getolereerd mogelijkheid tot dosisreductie componenten en mogelijks ook de bijwerkingen Department of Rheumatology, University Hospitals Leuven

“Delay to institution of therapy and induction of remission using single-drug or combination-disease-modifying antirheumatic drug therapy in early rheumatoid arthritis” Department of Rheumatology, University Hospitals Leuven Mottonen T, et al. Arthritis Rheum 2002 Apr;46(4):894-8.

Department of Rheumatology, University Hospitals Leuven

Gerichte therapieën: de cytokinebalans TNF-alpha IL-1-beta IL-2, IL-6 IFN-gamma GM-CSF sTNFR IL-1Ra, sIL-1R IL-4 , IL-5 IL-10 TGF-beta Pro-inflammatoir Anti-inflammatoir Department of Rheumatology, University Hospitals Leuven

ATTRACT: röntgenscores na 1 j Lipsky PE, van der Heijde DM, St Clair EW et al. N Engl J Med 2000; 343(22):1594-602. Department of Rheumatology, University Hospitals Leuven

Vroege RA en TNF Blockade Infliximab + MTX prevented the progression of joint destruction in patients with early disease, and was superior to MTX alone. The primary endpoint to evaluate radiographic progression was the change from baseline in the modified van der Heijde Sharp score at Week 54. Patients treated with MTX alone continued to worsen significantly, as seen in the mean change in total Sharp score of 3.7, while patients treated with either 3 mg/kg or 6mg/kg of infliximab showed almost no progression (0.42 for 3 mg/kg and 0.51 for 6 mg/kg). Department of Rheumatology, University Hospitals Leuven Intent to Treat Analysis

Effectiviteit anti-TNF (cfr. RCT) Werkt bij 70% van de RA patienten Snelle verbetering ziekteactiviteit en functionaliteit Stilleggen radiologische beschadiging Geen genezing of medicatie-vrije remissie Efficiënt bij: Therapieresistente RA (DMARD failure) Vroege RA Geen vergelijkende studies tussen anti-TNF producten: Klaarblijkelijk gelijkaardige effciëntie Verschillende farmakodynamiek en kinetiek Omschakeling tussen producten mogelijk en soms zinvol Efficient vooral in combinatie met Metotrexate Terugbetaling is OK voor therapieresistente RA Department of Rheumatology, University Hospitals Leuven

Veiligheid anti-TNF Verhoogd risico op infectie Banale infecties Opportunistische infecties: reactivatie van latente TB, fungi... Toediening gerelateerde neveneffecten: Cutane injectieplaatsreacties Allergische infuusreacties: rash, BD val... Ontwikkelen van antistoffen tegen de biologic (Haca’s): Verband met allergische reacties Verband met verminderende efficiëntie Ontwikkelen van paradoxale autoimmuunfenomenen: ANF, anti-DNA antistoffen, lupusoïd syndroom Verhoogd risico op demyeliniserende aandoeningen Exacerbatie voorafbestaand hartfalen Verhoogd risico op maligniteiten (?) oa. Lymfomen Department of Rheumatology, University Hospitals Leuven

Anti TNF therapie in SpA: Placebo gecontroleerde studies Physician global assessment Spondyloarthropathy (n=40, 12 weeks) Infliximab (5 mg/kg), week 0, 2,6 ESSG criteria Active disease: at least 1 swollen joints, tendinitis, dactylitis, or inflammatory backpain no MTX, SSZ or cyclosporine drop out: 2 (systemisc tb, reactive arthritis) Van den bosch et al, 2002 Patient global assessment CRP Department of Rheumatology, University Hospitals Leuven

TNFa blockade in psoriatische arthritis: placebo gecontroleerde studie 60 patients with psoriatic arthritis duration:12 weeks dosage: 25 mg etanercept, sc, 2x/week Mease et al, 2000 PsARC response Improvement in PASI on week 12 Department of Rheumatology, University Hospitals Leuven

Paradigmaverschuiving in therapie: Inductie-Remissie Department of Rheumatology, University Hospitals Leuven

COBRA 1 jaar Pooled index = weighted change score of five disease activity measures: 1) Tender joint count 2) Physician Global Assessment 3) Grip strength 4) ESR 5) McMaster Toronto arthritis questionnaire (MACTAR > disability/QOL evaluation) Figure: “Clinical outcomes of treatment expressed as mean (95%CI) pooled index of changes “ Positive values indicate improvement ! Department of Rheumatology, University Hospitals Leuven

Department of Rheumatology, University Hospitals Leuven

Effect van COBRA 5 jaar later SULPHASALAZINE COBRA N= 74 N= 74 Gewrichtsdestructie: gunstig laat effect Functionaliteit: (nog ?) geen laat effect Ziekteactiviteit: geen laat effect N=74 Figure: Scatter plots of individual DAS scores, Sharp scores and HAQ functional/disability scores over time during follow up. Each symbol represents one observation. All observations were made in 148 patients COBRA= prednisolone + methotrexate + sulphasalazine Department of Rheumatology, University Hospitals Leuven Landewé RBM et al. Arthritis Rheum 2002;46:347-356

Vroegtijdige diagnose van artritis Department of Rheumatology, University Hospitals Leuven

Ondanks de spectaculaire opgang van biologics… …worden remissiecijfers van >40% nog niet echt gehaald ! … weinig weefselherstel… Rituximab CTLA4 Ig MRA (anti-IL6-RA) Department of Rheumatology, University Hospitals Leuven

ERA trial: % zonder evolutie in röntgenscores over 2 jaar Genovese MC, Bathon JM, Martin RW et al. Arthritis Rheum 2002; 46(6):1443-50. Department of Rheumatology, University Hospitals Leuven

New paradigm shift: « From Inflammation to Systems Biology » Anti-inflammatory sTNFrec, IL-10, CTLA4… Pro-Inflammatory TNF-a, IL-1, IL-6 Prostaglandins….. Destructive mechanisms RANK-ligand/RANK Matrix metalloproteinases Repair Mechanisms OPG, MMP inhibitors Pathways ? Department of Rheumatology, University Hospitals Leuven

Chroniche artritis: Associatie van destructie en herstel RA: Coll2, mBSA SpA: Spontaneous model DBA/1 OA: Papain, collagenase, load neocartilage and bone formation bone bone bone enthesis cartilage cartilage synovium pannus ankylosis Repair: Very limited………………….too much………….some, but insufficient Department of Rheumatology, University Hospitals Leuven

Voedingssupplementen en osteoarthrosis Response rates by treatment group and pain stratum Clegg et al ACR San Diego 2005 All Womac Pain Womac pain 301-400mm 125-300mm Pl 60.1% 54.3% 61.7% Cel 70.1%** 69.4%* 70.3%’ Gl 64.0% 65.7% 63.6% Cs 65.4% 61.4% 66.5% Gl+Cs 66.6%°° 79.2%° 62.9% **p=0.008 Cel vs Pl *p=0.06 Cel vs Pl ‘p=0,04 Cel vs Pl N=1583 °°p=0.09 Gl+Cs vs Pl °p=0.002 Gl+Cs vs Pl Department of Rheumatology, University Hospitals Leuven

Nieuw Therapeutisch Concept…. Inhibitie of destructie Activatie van herstel …… ….en restoratie van gewrichtshomeostase “echte remissie” en volledig herstel van functie Department of Rheumatology, University Hospitals Leuven

Targets voor weefselherstel ?? Weefselherstel volgt de principes van weefselaanmaak Department of Rheumatology, University Hospitals Leuven

Embryonale: BMP en Wnt signaalwegen Noggin GDF5/CDMP1 Wnt14 Frzb gewrichtsvorming Department of Rheumatology, University Hospitals Leuven

Noggin, a BMP antagonist, inhibits the onset of SpAD Incidence Severity Department of Rheumatology, University Hospitals Leuven Lories et al., J Clin Invest 2005

“Ankylosing enthesitis” in patienten Target Cells ? “Ankylosing enthesitis” in patienten Department of Rheumatology, University Hospitals Leuven

P-smad in SpA enthesitis: Mesenchymal Progenitors Department of Rheumatology, University Hospitals Leuven Lories et al., J Clin Invest 2005

Toekomst: « Biological Response Modifiers ? » Het moduleren van herstelmechanismen zal bijdragen tot herstel van homeostase en functie….. Department of Rheumatology, University Hospitals Leuven

Mesenchymal Progenitors Contributing to tissue repair: applications in Tissue Engineering Joint Resurfacing technology: TIGACT Phase III trial May 2006 Bone Repair (GOA team) Meniscal & Tendon repair: preclinical development Contributing to disease: Inappropriate tissue response eg Ankylosis Department of Rheumatology, University Hospitals Leuven

Dankbetuigingen Collega’s v/d Dienst Reumatologie Frank Luyten, Kurt de Vlam, PatrickVerschueren, Rik Lories, Veerle Taelman Niet medische staf: hele team oa Greet Esselens, Dieter Van Assche, Dirk Marchal Collega’s v/d Orthopedie: J. Bellemans, J. Van Lauwe, Johan Lammens GOA team: Ingenieurs oa Jan Schrooten Het Laboratorium: LSD &Joints (8de verd. O&N) Department of Rheumatology, University Hospitals Leuven