Ymea, een goed advies bij overgangsklachten? Jose van den Berg Groep 308112 Jos en Elsbeth

Patiënt Vrouw van 49 jaar Perimenopausaal Veel last van opvliegers en nachtzweten Libelle: Ymea ‘Dokter, werkt Ymea bij overgangsklachten?’

Vasomotore overgangsklachten Opvliegers Nachtzweten NHG-standaard ‘De overgang’ Kledingadviezen Eventueel hormoonsubstitutie ZEER terughoudend! Oestrogeen Progestageen Tibolon Clonidine 50-75mcg Geen advies over andere middelen NHG-standaard M73: ‘de overgang’ NHG-standpunt ‘hormoongebruik in de overgang’ Overgangsklachten: vasomotore klachten, psychische klachten, somatische klachten Tibolon = steroïd met androgene, oestrogene en progestagene werking Clonidine = anti-HT, kan werken tegen opvliegers NHG-standpunt: liever geen hormoongebruik in de overgang, er zijn bewijzen dat hormoongebruik een groter risico geeft op borstkanker

Ymea® Bevat 40 mg Cimicifuga Racemosa Zilverkaars “Ymea is een natuurlijk product op basis van de plant Cimicifuga racemosa. Ymea helpt bij overgangsverschijnselen zoals opvliegers, nachtelijk transpireren, wisselende stemmingen en innerlijke onrust. Ymea brengt op een natuurlijke manier de schommelingen in het lichaam in balans en helpt bij het behouden van het natuurlijk evenwicht” (Reclametekst) Bevat 40 mg Cimicifuga Racemosa Zilverkaars Mogelijk oestrogeen effect Aan C. racemosa worden verschillende eigenschappen toegeschreven: Oestrogeen effect Kalmerend effect Pijnstillend effect Waarbij het oestrogeen effect het belangrijkst is bij het bestrijden van overgangsklachten

PICO Patient Peri/postmenopausale vrouwen met vasomotore overgangsklachten Intervention Cimicifuga Racemosa Comparison Placebo of gangbare therapie Outcome Effect op klachten

Zoekstrategie (1) Pubmed Cimicifuga [Mesh] Cimicifuga Racemosa Cohosh, black Bugbane, black Actaea racemosa Black Cohosh Menopause [Mesh] Menopausal symptoms Menopause, premature Perimenopause Postmenopause Premenopause Gezocht in PubMed naar Mesh-termen voor de gezochte begrippen Voor cimicifuga racemosa was de Mesh-term ‘Cimicifuga’ Voor menopausale symptomen was de Mesh-term ‘Menopause’ Search: "Menopause"[Mesh] AND "Cimicifuga"[Mesh] Geen limits gebruikt

Zoekstrategie (2) Embase (EMTREE) ‘Menopause related disorder’/exp Menopausal symptoms Menopause related disorder Early menopause Menopausal syndrome Postmenopause osteoporosis Embase (EMTREE) ‘Cimicifuga racemosa’/exp Cimicifuga racemosa Actaea racemosa Black bugbane Black cohosh Black snakeroot Gezocht in Embase in EMTREE gezocht voor de termen Voor cimicifuga racemosa was de term ‘Cimicifuga racemosa’/exp Voor menopausale symptomen was de term ‘Menopause related disorder’/exp Search: 'menopause related disorder'/exp AND 'cimicifuga racemosa'/exp Limits: geen

Zoekstrategie (3) Cochrane Search Cimicifuga AND menopause

Resultaat zoekstrategie (2) Pubmed EMBASE Cochrane 83 85 15 3 dubbel reviews 153 Bij elkaar werden er 168 ‘hits’ gevonden, 83 in Pubmed, 85 in Embase en 0 in Cochrane Hiervan waren en 15 dubbele artikelen Van de 153 artikelen waren er 37 reviews en 116 ‘andere’ artikelen, zoals RCTs en Cohortonderzoeken De zoektocht duurde bij elkaar ongeveer 1 uur. 37 116 Reviews Anders Tijdsduur: 1 uur

Gekozen artikel Black cohosh (Cimicifuga racemosa) for menopausal symptoms: A systematic review of its efficacy. Borrelli F. and Ernst E. Pharmacological Research 2008 58:1 (8-14) Systematic review Meest recent Engels Goed uitgevoerd Dit artikel heb ik gekozen omdat het het meest recente, goed uitgevoerde, systematische review betrof, leesbaar in het engels

Kwaliteit van review (1) Adequaat geformuleerde expliciete vraagstelling? + Zoekactie adequaat? Medline, Embase, Amed, Phytobase, Cochrane library Adequate zoektermen Producenten aangeschreven Selectieprocedure van onderzoeken adequaat? RCTs, gerandomiseerd, gecontroleerd en dubbelblind Duidelijke in- en exclusiecriteria Adequate kwaliteitsbeoordeling van geïncludeerde onderzoeken? JADAD-score systeem Overleg bij verschil in score Vraagstelling Wat is de effectiviteit van C. Racemosa op vermindering van overgangsklachten? Zoekactie adequaat Selectieprocedure adequaat Geincludeerd werden gerandomiseerde, gecontroleerde en dubbelblinde RCTs, er waren duidelijke in- en exclusiecriteria Adequate kwaliteitsbeoordeling Gevalideerd score-systeemJADAD-scoresysteem : Jadad is ontwikkeld om de methodologische kwaliteit van alleen RCT’s te evalueren. Deze score bevat drie criteria: de randomisatie, de blindering en het vermelden van drop-out (studie-uitval) en withdrawal (behandelingsstop). Voor de aanwezigheid van elk criterium wordt één punt toegekend. Een bijkomend punt wordt toegevoegd of afgetrokken naargelang de randomisatie en de blindering correct of niet correct verliepen. Op een totaal van vijf punten wijst een score kleiner dan drie op een onvoldoende methodologische kwaliteit van de RCT. Bij scoreverschil: overleg

Kwaliteit van review (2) Adequate data-extractie procedure? +/- Niet beschreven Belangrijkste kenmerken van de onderzoeken beschreven? + Ontwerp, populatie (voor zover bekend), interventie, controle, primaire uitkomsten en follow-up zijn beschreven Adequaat omgegaan met klinische of statistische heterogeniteit? Statistische pooling op correcte wijze uitgevoerd? NVT Niet verricht ivm heterogeniteit Kwaliteit review Data-extractie In het artikel staat niet beschreven hoe de dataextractie heeft plaatsgevonden. Nazoeken door mij komt op dezelfde resultaten neer, maar hoe het precies is uitgevoerd is niet bekend Belangrijkste kenmerken Laatste twee criteria horen eigenlijk bij elkaar, omdat er klinische heterogeniteit was, kon er niet worden gepooled.

Beschrijving review Vraagstelling De effectiviteit van Cimicifuga racemosa op vermindering van overgangsklachten

Potentieel relevante trials N = 72 Ander eindpunt N = 27 Niet gecontroleerd N = 2 Niet gerandomiseerd RCT’s N = 25 N = 5 Medicatie-geinduceerde menopause N = 5 Geen monopreparaat N = 4 Niet dubbelblind 72 potentieel relevante onderzoeken gevonden Waarvan 25 RCT 6 RCT voldeden aan inclusiecriteria RCT’s die voldoen aan inclusie criteria N = 5 Dubbel N = 6 Black cohosh (Cimicifuga racemosa) for menopausal symptoms: A systematic review of its efficacy. Borrelli F. and Ernst E. Pharmacological Research 2008 58:1 (8-14)

Clinical trials Auteurs N = Populatie Cimicifuga Comparison Studieduur Uitkomst Stoll 75 Onbekend 8 mg extract Placebo Oestrogeen 3 mnd KMI HAS Wuttke 62 40mg MRS Osmers 286 2e lijn Frei-Kleiner 122 2e en 3e lijn 42mg SHF, KMI, MRS, AE Newton 323 1e lijn 160mg 12 mnd VSD VSW Bai 238 Tibolon Overzicht van trials 6 trials geincludeerd Van 3 trials is onderzoekspopulatie bekend Verschillende doseringen C. racemosa gebruikt Duidelijke comparison, 5 placebo, 1 x gangbare therapie Je zit dat er verschillende methoden zijn gebruikt om de uitkomst te meten. Alle afkortingen die hier staan zijn afkortingen voor indexen Ik heb alleen gekeken naar de KMI, MRS of VSW, omdat dit de indexen zijn die symptomen weergeven Andere indexen beschrijven bijvoorbeeld de endometriumdikte, osteoporose of psychische klachten, voor deze PICO dus niet interessant KMI = Kupperman Menopausal index; HAS = Hamilton anxiety scale; MRS = menopause rating scale; AE = adverse events; SHF = score for hot flashes; VSD = Vasomotor symptom diary; VSW = vasomotor scale of the weklund menopause symptom index; BRB = Benefit-risk balance

Uitkomstmaten (1) Menopause Rating Scale (MRS) Kupperman Menopausal Index (KMI) Vasomotor scale of the Wiklund menopause symptom index (VSW)

Uitkomstmaten (2) Patiënten krijgen een lijst met symptomen, als ze last van het symptoom hebben, moeten ze een vakje aankruisen Hier zie je een voorbeeld van de lijst Je ziet dat het symptoom nader wordt uitgelegd, en een voorbeeld hoe aan te kruisen

Uitkomstmaten (3) KMI Kupperman Menopausal index Scoren van symptomen Duizeligheid Hoofdpijn Palpitaties Opvliegers Slaapproblemen Zwakte Score Severe = 3 Moderate = 2 Mild = 1 Not present = 0 Score optellen Score sleutel VSW Vasomotor scale of the Wiklund menopause symptom index Scoren van symptomen Opvliegers Zweten Slaapproblemen Nervositeit Psychische klachten Score Severe Moderate Medium Score optellen Score-sleutel De KMI en VSW werken op dergelijke wijze Symptomen moeten worden beoordeeld Er wordt een score aan gegeven (3 pt voor severe klachten) Er wordt een score sleutel toegepast (sommige punten tellen zwaarder dan andere) Uiteindelijk komt er een puntenaantal uit dat de mate van ernst van de klachten van de patiënt weergeeft Bij vragen: Zwaarder tellen bijvoorbeeld opvliegers (x4), en nachtzweten (x2)

Resultaat (1) Auteurs N = Comparison Studieduur Uitkomstmaat Resultaat Stoll 1987 75 Placebo Oestrogeen 3 mnd KMI Verbetering alle parameters Wuttke 2003 62 MRS Verbetering, niet significant Osmers 2005 286 Significante verbetering Frei-Kleiner 2005 122 KMI, MRS Alleen subgroep KMI>20 toonde significante verbetering Newton 2006 323 12 mnd VSW Alleen nachtzweten significant verbeterd Bai 2007 238 Tibolon Verbetering Significant niet-inferior t.o.v. tibolone Hier de tabel zoals gepubliceerd in de review Je ziet dat overal verbetering is, soms in de gehele groep, soms is subgroepen De subgroep KMI>20 zijn vrouwen met ernstige klachten

Resultaat (2) Auteurs N = Uitkomst Verbetering vasomotore symptomen Opmerking Stoll 75 KMI Verbetering Wuttke 62 MRS CR - placebo - 0.3 (30%) (P = 0.051) Even effectief als oestrogenen Subscore Hot flashes - 0.1 (10%) (P < 0.05) Osmers 286 - 0.06 (6%) ( P = 0.027) (CI -0.125, - 0.0077) - 0.127 (13%) (P = 0.007) Bai 238 CR vs placebo - 13.5 (54%) vs - 13.5 (54%) bij 4 wk 17.0 (68%) vs - 14.0 (58%) bij 12 wk CR significant niet-inferior Evidente daling beide groepen* Tibolone > bijwerking (P 0.001) Ik heb de cijfers nagezocht in de FT-artikelen Overzicht van de getalsmatige verbetering, door het resultaat van CR te verminderen met placebo, waardoor het extra effect van C. racemosa wordt berekend. 30% betekend: Er is een verschil in verbetering tussen placebo en CR van 30%! Stoll: helaas niet FT-beschikbaar Wuttke: n = 62 Osmers n = 286 Bai: n = 238 Er was vergeleken met tibolone, niet met placebo. Grote daling beide groepen, CR significant NIET-minder dan Tibolon Tibolon signif meer bijwerkingen in gehele studie * cijfers niet bekend

Resultaat (3) Auteurs N = Uitkomst Verbetering vasomotore symptomen Opmerking Frei-Kleiner 122 KMI 26% CR groep vs 17% placebo groep (P > 0.05) Subgroep KMI > 20 bij aanvang 35 47% CR groep vs 21% bij placebo (P = 0.018) ± 18 MRS 48% CR groep vs 14% placebogroep (P = 0.009) Goede correlatie MRS en KMI Newton 323 VSW - 0.03 (P = 0.59) CI - 0.08, 0.14 Subscore Nachtzweten - 0.38 (p 0.03) CI -0.72, -0.04 Frei Kleiner n = 122. De 18 vrouwen die naast de KMI ook de MRS invulden hadden voor beide scores een zelfde resultaat, er bleek een goede correlatie te bestaan. Newton n = 323 Aantal keren nachtzweten is verminderd met 0.38. Puntenschaal 1-10

Discussie Methodologische kwaliteit van review goed Grote verschillen in uitkomst Studiepopulatie Toegediende preparaat Uitkomstmaten Geen pooling mogelijk Bijwerkingen Niet systematisch onderzocht, weinig bijwerkingen Literatuur: veel case-reports 2 reviews Algemene bijwerkingen: weinig. Veilig middel. Samenvattend van case-reports: zeer zeldzaam, maar mogelijk hepatotoxisch Grote verschillen in uitkomst tussen de RCTs kan worden verklaard door Studiepopulatie : studieaantal, land van populatie, 1e of 2e lijn Toegediende preparaat: andere dosering, andere stofextractie Uitkomstmaten: hoewel mogelijk goede correlatie KMI/MRS, uitkomstmaten zijn verschillend Hierdoor is geen pooling van de resultaten mogelijk >> studies zijn te heterogeen Belangrijk punt dat niet is onderzocht: is c. racemosa veilig? In review niet systematisch onderzocht, wel genoemd: weinig bijwerkingen Search in literatuur: veel casereports over mogelijk kwalijke effecten 2 reviews: Algemene bijwerkingen: weinig. Goed review, maar matige RCTs 1 samenvattend over case-reports: mogelijk hepatotoxisch, al is het zeldzaam (heeft zelfs geleid tot waarschuwing op verpakking van stof in VS). Gaat over case-reports, dus bewijskracht matig. Of er verder uitgebreider onderzoek kon worden uitgevoerd? >> Effect Size meten bijvoorbeeld.

Conclusie Effectiviteit van C. racemosa voor vermindering van vasomotore menopausale klachten is niet bewezen. Er zijn aanwijzingen dat C. racemosa effectief kan zijn. Geen getalsmatig antwoord op PICO Meer onderzoek is wenselijk Gelijke doseringen Gelijke uitkomstmaten (of ‘tool’ om KMI om te zetten in MRS) Grote patiënten-aantallen Betrouwbaar bijwerkingenonderzoek

Toepasbaarheid Patiënt komt overeen met patiënten in review Interventie is haalbaar in eigen praktijk Er zijn mogelijk nadelen aan de therapie, de eventuele voordelen kunnen opwegen tegen de nadelen Wat zijn ideeën en voorkeuren van uw patiënt? Patiënte (en dokter) wilde geen hormonale therapie gebruiken Gaat Ymea proberen voor haar klachten. Er zijn mogelijk nadelen, maar die kunnen opwegen tegen de voordelen, zeker in vergelijking met hormonale therapie

Vragen?