Een “roker” met epileptische insulten Patiëntendemonstratie dd 30-11-05 MHME Anten

Patiënt Dhr. S, 57 jarige man

Anamnese RVK poli neurologie dd maart 05 Sinds enkele maanden snel progressieve gevoelsstoornis van alle ledematen, benen meer dan armen December 2004 op poli neurologie gezien ivm met tintelingen linker hand wv de diagnose CTS links is gesteld Sinds 1 maand meerdere episodes van een vreemde reuksensatie en trekkingen van de linker arm gedurende minder dan 1 minuut, bij helder bewustzijn. Frequentie 2-4 x per dag Geen autonome klachten Geen tongbeet of incontinentie voor urine Riekende geur

Voorgeschiedenis 04-11-04: Knieprothese rechts 17-01-05: Carpaal tunnel syndroom links wv decompressie n. medianus (NCH) Medicatie: geen Familie-anamnese: blanco Ivm artrose

Intoxicatie en Sociaal Rookt 2 pakjes shag per week, 1 krat bier per week Gehuwd, 3 kinderen, voorheen werkzaam als stratenmaker

Neurologisch onderzoek RR 130/95; P 115 Temp 36,5 WHO score 1 Hersenzenuwen: ga Kracht zowel over bovenste als onderste extremiteiten MRC graad 5 Gnostische sensibiliteitsstoornis van alle ledematen, distaal meer dan proximaal Spierrekkingsreflexen in beide armen en benen –4/-4; VZR bdz plantair Coordinatie intact (TNP, KHP) Areflexie WHO 1: ambulant, kan licht werk uitvoeren; beperking tav fysiek inspannende arbeid.

Samenvatting 57 jarige man met blanco VG presenteerde zich met subacute snel progressieve sensibiliteitsstoornis van alle ledematen, distaal meer dan proximaal (PNP) in combinatie met anamnestisch mogelijk partieel elementair epileptische insulten

DD Subacute sensorische pnp,snel progressief (1) Alcohol, DM, nierinsufficientie, medicatie Vitaminedeficiëntie (vitamine B1, B12, E) Hypothyreoidie Leverfalen Infectie (Herpes zoster, HIV, Lues, Lyme, Lepra, Borrelia) Subacute GBS, CIDP Paraproteinemie Volgens flowchart Diagnostiek polyneuropathie Alarmsymptomen zijn pijn, asymetrie, puur motorisch,, puur sensibel, snelle progressie, autonome stoornissen Deze man had 2 alarmsymptomen: 1 .puur sensibel en 2 snelle progressie GBS: progressieve fase niet langer dan 4 weken

DD Subacute sensorische pnp,snel progressief (1) Paraneoplastisch (kleinc. Longca (anti-Hu)) Vasculitis/ Sjogren Systemische amyloidose Polycytemia vera Genetisch Amyloidos: amyoid depositie in verschillende organen mn nieren, hart en lever. Polycytemia vera: myeloproliferatieve stoornis met erytrocytose, sjogren niet meer bij vrouwen?

Laboratorium-onderzoek BSE, glucose, lever en nierfunctie: ga

Aanvullend onderzoek EMG dd 23-11-04: matig CTS links EMG dd 17-02-05: vertraging motorische geleiding n. ulnaris links over de elleboog, afwezige H-reflex rechts, n. suralis rechts geen SNAP opwekbaar EMG dd 15-03-05: afwezige tibialis en femoralis H-reflex bdz. Normale geleidingssnelheden. Geen spontane spiervezelactiviteit Bij een acuut ontstaan of de aanwezigheid van alarmsymptomen vroegtijdig een EMG verrichten (richtlijn) EMG met de vraag axonaal of demyeliniserend (Bij dunnevezel neuropathie worden bij EMG geen afwijkingen gevonden. Zenuwbiopt niet verricht, bij vraagstelling amyloidose of vasculitis. Huidbiopt bij dunne vezelneuropathie)

Uitgebreid laboratoriumonderzoek Bloedbeeld, TSH, vitamines: ga M-proteine: niet aantoonbaar Serologie: lues negatief Paraneoplastische antilichamen zijn ingezet Herpes zoster, HIV, Lyme, Lepra, Borrelia niet ingezet

Differentiaal diagnose (2) Partieel elementair epileptische aanvallen RIP Ischemie/ bloeding Metabool Infectieus (meningitis en/of encefalitis) Alcoholonttrekkingsinsult Paraneoplastisch

EEG dd 09-03-2005: centro-temporo- parietaal rechts was er met name over de transversale afleidingen een solitaire piek Tijdens registratie waren er periodes van doezelen met pendelende oogbewegingen

(b) FLAIR-opnamen: verhoogde signaalintensiteit in het mediale gedeelte van de rechter temporaalkwab. MRI cerebrum 10-03-2005: afwijkend gebied rechts mediotemporaal (DD encefalitis)

Liquoronderzoek Normale openingsdruk, 22 leukocyten/ microliter, een normaal glucose (4,2 mmol/l) met daarbij een verhoogd eiwit (1,58 gr/l) PCR HSV negatief Paraneoplastische antilichamen zijn ingezet In het kader van de MRI uitslag.

Laboratorium-onderzoek serum en liquor dd 18-03 Anti-Hu ++ Anti-Yo - Anti-Ri - Anti-Tr - Anti-amphi - Anti-CV2 + Anti-Ma2 - Anti-CV2 technisch niet aan te tonen op rat cerebellum Anti Hu antilichamen welke een antigeen (Hu) herkent wat alleen voorkomt in kernen van centrale en perifere neuronen. Ook wel genoemd ANNA-1. Deze antilichamen zijn geassocieerd met paraneoplastische sensorische neuronopathie en encefalomyelitiis meestal in het kader van een kleincellig longcarcinoom Anti CV2 antilichamen gericht tegen een cytoplasma antigeen in sommige gliale cellen, en tegen perifere zenuwe antigenen zijn geassocieerd met verschillende syndromen, mn encefalomyelitis en cerebellair syndroom meestal in het kader van een kleincellig longca, thymoom of andere tumoren.

CT thorax dd 17-03-05: centrale longtumor links

Pathologie Longbiopt: kleincellig longcarcinoom

Diagnose Paraneoplastische limbische encefalitis en sensorische polyneuropathie in het kader van een anti-Hu syndroom bij een kleincellig longcarcinoom

Paraneoplastische aandoeningen

Definitie Definitie: Auto-immuun aandoening veroor- zaakt door een afweerreaktie tegen een (occulte) tumor

Inleiding > 90% van de pt komt bij de neuroloog op het moment dat de tumor nog niet is ontdekt 90% van de tumoren openbaart zich binnen 2 jr na aanvang van de neurologische klachten; uitschieters tot wel 7 jr zijn in zeldzame gevallen beschreven

Kliniek Paraneoplastische syndromen begin-nen vaak met een snel progressief beloop , wrdr de pt in wkn – mnd ernstig geinvalideerd kan raken

Diagnose De diagnose kan vaak gesteld worden op grond van kenmerkende klinische beeld Hierna kan het aantonen van een ziekte specifiek antilichaam deze diagnose bevestigen

Aanvullend onderzoek Radiologische beeldvorming is meestal normaal In tegenstelling tot veel andere para- neoplastische aandoeningen toont de MRI bij limbische encefalitis soms wel afwijkingen in de vorm van een hoog signaal op T2 in de mesiale temporale gebieden Liquor laat een licht verhoogd eiwit en een nl of licht verhoogd aantal witte bloedcellen (10-20 cellen per mm3 zien) Beeldvorming en liquor oz dienen mn ter uitsluiting van andere tumor gerelateerde aandoeningen

Behandeling en Prognose Paraneoplastische aandoeningen van het CZS reageren meestal niet op behandeling Paraneoplastische aandoeningen van het PZS zijn vaak goed te behandelen Men neemt aan dat een zeer vroege behandeling van de tumor mogelijk leidt tot een iets betere prognose Men veronderstelt dat dit komt door de onderliggende immuunrespons de betrokken neuronen gedestrueerd zijn De mediane overleving van pt met een kleincellig longca en een lage titer anti Hu antillichamen maar zonder klinisch anti Hu syndroom Is bijna 5 maanden langer dan die van pt met een tumor zonder anti Hu antilichamen.

Paraneoplastische neurologische syndromen Encefalomyelitis Cerebellaire dysfunctie Opsoclonus-myoclonus Stiff-person syndroom Retinopathie Myasthene syndromen Cerebellaire dysfunctie komt voor bij diverse paraneoplastische syndromen en dus ook bij diverse tumoren. Over het algemeen ontwikkelt het zich snel in dgn tot weken. Opsoclonus myoclonus: opsoclonus= zeldzame oogbewegingsstoornis, die vaak samen met myoclonieen voorkomt. Bijna 50% van de kinderen met een opsoclonus myoclonus hebben een neuroblastoom Volwassenen hebben vaak ook rompataxie en encefalopathie. Verbetering spontaaan of onder immuunsuppressieve therapie. Stiff person syndroom: progressieve spierstijfheid, spierpijn, krampen, rigiditeit. De spierkrampen worden uitgelokt door beweging, emotionele stress, aanraking of geluidsprikkels Gedurende slaap verdwijnt de spierstijfheid. EMG toont continue spieractivteit Retinopathie: dysfunctie van staafjes en kegeltjes, zich uitend in lichtovergevoeligheid, progressief verlies van visus en kleurenzien. Symptomen beginnen vaak in een oog, maar kunnen dblzijdig worden. Myasthene syndromen: MG: auto-immuunaandoening van de neuromusc overgang Lambert Eaton myastheen syndroom, clalciumkanalen, spierzwakte in bovenbenen en later pas over dubbelzien en ptosis.

Paraneoplastische encefalomyelitis Multifocale aandoening van het CZS Het anti Hu syndroom is het klassieke voorbeeld hiervan Kenmerken zijn Limbische encefalitis of epileptische aanvallen (21%) Cerebellaire dysfunctie (13%) Hersenstam uitval (1%) Autonome dysfunctie (10%) En/of motorische zwakte (14%) Encefalomyelitis wordt gekarakteriseerd door betrokkenheid van verschillende delen van het CZS Aanvankelijk beschreven in 1985 samen met sensorische neuronopathie later met encefalomyelitis

Paraneoplastische encefalomyelitis Het begint in 60% van de gevallen met klachten van het PZS, namelijk een sensorische en autonome neuronopathie Patiënten hebben een ernstig gestoorde gnostische en vitale sensibiliteit De autonome dysfunctie veroorzaakt niet zelden langdurige obstipatie en het beeld van een pseudo-ileus Het anti Hu syndroom= Sensorische polyneuropathie geassocieerd met kleincellig longcarcinoom Frequent voorkomende vroege symptomen zijn subacute doofheid en tintelingen, vaak met een asymetrisch begin, maar uiteindelijk met betrokkenheid van alle ledematen

Paraneoplastische limbische encefalitis 50% van de pt verwardheid en geheugen- problemen 25% presenteerde zich met psychiatrische veranderingen of epileptische insulten. Depressie en dementie worden beschreven 2/3 van de pt maakt de limbische encefalitis deel uit een complex van meerdere symptomen zoals binnen het anti Hu syndroom

Pathogenese (1) Onbekend Men veronderstelt dat de tumor de pt immuniseert door een hoge expressie van het ziekte-specifiek eiwit Het kleincellig longca is opvallend vaak geassocieerd met neurologische paraneoplastische syndromen. Dat komt omdat het hier een neuro-endocriene tumor, en dus veel neuron-specifieke eiwitten tot expressie brengt

Pathogenese (2) De Hu antigenen doelwit bij het anti Hu syndroom zijn overtuigend aangetoond in cellen van het kleincellig longca Tegen het betreffende eiwit maakt de pt een immuunrespons, die resulteert in antilichamen in serum en liquor Bij bijna alle paraneoplastische aandoeningen van het CZS gaat men ervan uit dat ze veroorzaakt worden door een cellulaire immuunreaktie tegen de neuronen. De antilichamen hebben hier geen rol in de pathogenese Mogelijk toch een auto-immuunrreaktie maar niet direct door anti Hu antilichamen Alleen bij MG en LEMS is overtuigend aangetoond dat deze ab pathogeen zijn. Overdracht van antilichamen van de pt naar een proefdier resulteert in dezelfde klachten.

Take home message Patiënten met een kleincellig longcarcinoom ontwikkelen soms een limbische encefalitis met daarbij een sensorische polyneuropathie. De neurologische verschijnselen gaan dikwijls vooraf aan de ontdekking van de longtumor Meer dan 90% van de pt met een paraneoplastische sensorische neuronopathie hebben een kleincellig Longca (Horwich et al 1977)