Subklinische hyperthyroidie Woensdag 30 juni 2004 Laatste krans Endocrinologie

Casus 1 Vrouw 36 jaar Med. VG : nihil Fam. VG : nihil Sociaal : 1 kind, normale menses K.O. : normaal, niet palpeerbare sk Labo : TSH 0.26 mIU/L, normale perifere waarden WAT DOEN WE NU HIERMEE ????

Casus 2 Vrouw 77 jaar Med. VG : Myocard infarct, osteoporosis Fam. VG : geen bijzonderheden Huidig probl.: zelden inspanningsangor Medicatie : atenolol, atorvastatine dagelijks alendronaat Labo : TSH < 0.01 mIU/L en FT4 en wekelijks K.O. : prominente sk FT3 normaal M.O. 1. Geen verhaal van gebruik van contraststof 2. Echo sk : multinodulaire goiter WAT DOEN WE HIER NU MEE ????

Nieuwe guidelines, do we need to worry ? Naar aanleiding van …. Subclinical Thyroid disease. Scientific review and guidelines for diagnosis and management. Surks et al. JAMA januari 2004; 291 : 228-238 Dit in contrast met …. Subclinical hyperthyroidism.Toft. NEJM august 2001; 345 : 512-516.

Over wat hebben we het…. 1972 (Snyder) J Clin Invest : undetectable serum TSH ZONDER symptomen 2001 (Toft) NEJM : combination of undetectable serum TSH as measured by an assay with a treshold of detection that is 0.1 mU per liter or less, and nomal T3 and T4 (geen melding van al of niet symptomen) 2004 (Surks et al) JAMA serum TSH below the statistically defined lower limit of the reference range when FT4 and T3 concentrations are within their reference ranges (geen melding van al of niet symptomen)

Suppressed TSH (naast nl zwangerschap) Oorzaak FT3 Totaal T3 Free T4 Totaal T4 Subclinical hyperthyroidism Endogeen hoognl Hoognl Exogeen Nl nl Nonthyroidal Illness Nl, laag of hoog Nl of laag Drug therapy Dopamine Corticosteroids Amiodarone Hoog of hoognl Central hypothyroidism Laagnl of laag

Subklinische hyperthyroidie Endogeen Destructieve thyroiditis Ziekte van Graves Toxische goiter Toxische nodulus Exogeen behandeling met sk hormoon

Endogene Subklinische hyperthyroidie Multinodulaire goiter palpabel, visible, soms mechanische complicaties Echo sk, Tc scan : Hot nodules Onderliggende ziekte van Graves andere autoimmuunpathologie TC scan : homogene vergrote captatie antibodies (absent in 5 tot 20 % van de patienten)

Prevalentie Afhankelijk van definitie TSH < 0.4 mIU/L : 3.2 % (Holowell et al. JCEM 2002 NHANES III) exclusie van patienten met gekende sk ziekte : 2 % TSH < 0.1 mIU/L : 0.7 % (Holowell) TSH undetectable : elderly : 1.3 % (Parle et al. Clin Endocrinology 1991) patienten onder sk hormoon : 14-21 % (Ross, JCEM 1990) Opmerkingen : meer bij vrouwen, meer bij blacks, meer bij ouderen en meer bij patienten met laag iodium intake

Belang van subklinische hyperthyroidie : Clinical outcome Progressie naar overt hyperthyroidie Adverse cardiac endpoints VKF Systemische en neuropsychiatrische symptomen Verminderde botdensiteit en risico op fracturen Associatie tussen laag TSH en deze end points Benefits of treatment ? 2 groepen : TSH tussen 0.1 en 0.45 mIU/L en TSH lager dan 0.1 mIU/L

1. Progressie naar reele hyperthyroidie Parle et al. Clin Endocrinology 1991 elderly > 60 j: 1 jaar fu : 1 op 16 progressie naar hyper, 2 naar normale waarden 2 % progressie van zij met TSH < 0.01 mIU/L Wiersinga Neth J Med 1995 patienten met MNG : 5 % per jaar progressie naar hyper

1. Progressie naar reele hyperthyroidie Associatie Benefits of treatment TSH tussen 0.1 en 0.45 mIU/L TSH lager dan 0.1 mIU/L Progressie naar overt hyperthyroidie insufficient good none

2. Adverse cardiac endpoints Versnellen hartritme, vergroten LV massa, cardiale contractaliteit, diastolische dysfunctie en atriale arritmieen : Biondi et al. Ann Int Med 2002; 137 : 904-14 OPZOEKEN Toename cardiovasculaire mortaliteit (maal 2.2) bij patienten ouder dan 60 jaar met een TSH lager dan 0.5 mIU/L : Parle et al. Lancet 2001; 358 : 861-65. OPZOEKEN

2. Adverse cardiac endpoints, effect of treatment Succesvolle behandeling van endogene subklinische hyperthyroidie vermindert het hartritme, verbetert de cardiac output en verhoogt de SVR (studie van echter maar 6 patienten) (Faber et al. Eur J Endocrinol 2001; 145 : 391-96) Bij patienten met exogene subklinische hyperthyroidie resulteert de reductie van dosis sk hormoon in een reductie van het hartritme en een niet significante reductie in LV ejectiefractie (Grund et al. Arch Intern Med 1989; 149 : 921-924)

2. Adverse cardiac endpoints Associatie Benefits of treatment TSH tussen 0.1 en 0.45 mIU/L TSH lager dan 0.1 mIU/L Adverse cardiac endpoints Cardiac dysfunction Fair insufficient Geen data die een onderscheid maken tussen de twee ranges fair None Geen data die onderscheid maken tussen de twee ranges

3. VKF 1. Bij mensen ouder dan 60 jaar : (Sawin et al. Framingham study NEJM 1994; 331: 1249-52)OPZOEKEN cohorte van 2007 patienten opvolging ged 10 jaar 61 patienten met TSH onder de 0.1 mIU/L 13 ontwikkelden VKF ( relatieve risico : 3.1) 4.2 patienten behandelen om 1 pat met VKF te vermijden gedurende 10 jaar M.0. 1. Exclusie van patienten die L-thyroxine namen gaf zelfde cijfers aan. 2. TSH tussen 0.1 en 0.4 mIU/L geen verhoogd risico 2. TSH lager dan 0.4 mIU/L vergeleken met nl euthyroide populatie hoger dan 45 j : 5 maal verhoogd risico (Auer et al. Am Heart J. 2001; 142 : 838-842)

3. VKF 3. Patienten met gem. leeftijd van 65 jaar met endogene subkl. Hyperthyroidie (TSH lager dan 0.1 mIU/L) : 2.8 maal verhoogd risico voor VKF op 2 jaar tijd (Tenerz et al. J Intern Med 1990; 228: 229-233) M.O. Geen studies die een verband aantonen tussen subklinische hyperthyroidie en arteriele embolie, maar VKF is natuurlijk wel een risicofactor op embolieen

3. VKF Behandeling van subklinische hyperthyroidie verhoogt de kans op spontane cardioversie van vkf naar nl sinus ritme (Forfar et al.Int J Cardiol 1981; 1 : 43-48)

3. VKF Associatie Benefits of treatment TSH tussen 0.1 en 0.45 mIU/L TSH lager dan 0.1 mIU/L VKF insufficient good none

4. Systemische en neuropsychiatrische symptomen 1 grote population based study van ongeselecteerde gezonden (Shlote et al. Biol Psychiatry 1992; 32: 48-56) - geen associatie tussen TSH lager dan 0.21 mIU/L en fysische en psychologische symptomen van hyperthyroidie - geen verschil in concentratie, depressie of angst Enkele kleine studies die wel een verschil aantoonden tussen patienten met subklinische hyperthyroidie en euthyroide patienten

4. Systemische en neuropsychiatrische symptomen Associatie Benefits of treatment TSH tussen 0.1 en 0.45 mIU/L TSH lager dan 0.1 mIU/L TSH tussen 0.1en 0.45 mIU/L Systemische hyperth. en neuropsych. symptomen Insufficient insufficient none

5. Verminderde botdensiteit en fracturen 1. 2 meta analyses tonen een vermindering van botdensiteit tijdens verlengde subclinical hyperthyroidie Exogene subklinische hyperthyroidie resulteert in een significant botverlies bij postmenopausale (niet bij premenopausale) vrouwen. (Faber et al. Eur J Endocrinology 1994; 130 : 350-56) (Uzzan et al. JCEM 1996; 81 : 4278-4289)

5. Verminderde botdensiteit en fracturen Geen verhoogd risico bij patienten onder behandeling met L-thyroxine tussen groep TSH lager dan 0.05 mIU/L en tussen 0.05-4 mIU/L. (Leese et al.Clin Endocrinology 1992; 37: 500-503) Een andere prospectieve studie toonde wel een verhoogd risico van heup en wervelzuilfracturen bij vrouwen ouder dan 65 jaar met een TSH lager dan 0.1 mIU/L maar er werd geen verschil gemaakt tussen subklinische en reele hyperthyroidie ( Bauer et al. Ann Int. Med 2001; 134 : 561-68)

5. Verminderde botdensiteit en fracturen 3. Overt thyrotoxicosis verhoogt het risico op fracturen in de meeste (Bauer DC et al. Ann Int Med 2001; 134 : 561-68, Vestergaard et al. Thyroid 2002; 12 : 411-19) maar niet in alle studies (Hallengren et al. J Intern Med 1999; 246 : 139-144).

5. Verminderde botdensiteit en fracturen Effect van therapie : 1 gerandomiseerde studie TSH lager dan0.1 mIU/Lbij postmenopausale vrouwen verschil tussen untreated en treated patienten

5. Verminderde botdensiteit en fracturen Associatie Benefits of treatment TSH tussen 0.1 en 0.45 mIU/L TSH lager dan 0.1 mIU/L Verminderde botdensiteit none Fair Fracturen insufficient None

Besluit uit nazicht studies Eigenlijk maar 2 associaties waarbij een goede evidentie bestaat 1. Serum TSH < 0.1 mIU/L en progressie naar reele hypert. 2. Serum TSH < 0.1 mIU/L en kans op VKF Nergens iets van evidentie voor benefit van treatment

Hoe dan aanpakken ? Endogene subklinische hyperthyroidie : TSH tussen 0.1 en 0.45 mIU/L herhalen van de meting na 3 maanden indien VKF, cardiac disease na 2 weken controle Bij controle : TSH tussen 0.1 en 0.45 mIU/L - cardiale symptomen : co na 3-12 mdn - nodulaire sk : cave expositie jood

Hoe dan aanpakken TSH lager dan 0.1 mIU/L controle over 4 wkn bij cardiale symptomen vroeger controle M.O. Bij endogene subklinische hyperthyroidie Evalueer de oorzaak : Sk scan

Behandelen ? Risico’s : antithyroidea : allergische reacties RI : hypothyroidie of exacerbatie van hyperthyroidie of Graves disease

Behandelen ? Exogene subklinische hyperthyroidie : TSH lager dan 0.1 mIU/L - indicatie voor thyroid hormone therapy ? - verlagen van de dosis, behalve bij sk cancer Exogene subklinische hyperthyroidie : TSH tussen0.1 en 0.45 mIU/L - decreasing de dosis Endogene subklinische hyperthyroidie : TSH tussen 0.1 en 0.45 mIU/L - eventueel wel behandeling bij ouderen (ondanks geen evidentie)

Behandelen ? Endogene subklinische hyperthyroidie (TSH lager dan 0.1 mIU/L) - destructieve thyroiditis : spontaan beter - Graves or nodular disease : behandelen, oudere zeker

Behandelen ? Toft NEJM 2001 - alleen sprake van TSH lager dan 0.1 mIU/L - meer nadruk op nodulair of niet : indien nodulair en ouder en cardiale symptomen : behandelen - indien niet nodulair, niet complicaties co over 6 mdn