DE PREVALENTIE EN HUIDIGE THERAPEUTISCHE BEHANDELING VAN PIJNLIJKE POLYNEUROPATHIE IN BELGISCHE DIABETESKLINIEKEN Poster voorgesteld op de 43e jaarlijkse bijeenkomst van de EASD, 17 - 21 september 2007, Amsterdam, Nederland

Steering Committee: Advisory Board: Prof. D. Bouhassira INSERM, Hôpital Ambroise Paré, Boulogne and Université Versailles-Saint-Quentin, France Prof. I.M. Colin CHR St-Joseph, Mons - UCL, Bruxelles Prof. Ch. Mathieu KUL, Leuven Dr. K. Van Acker St-Jozef Hospital, Bornem Advisory Board: Prof. M. Buysschaert Cliniques Universitaires St-Luc, Bruxelles Prof. F. Fery CHU Erasme, Bruxelles Dr. M. Giri UZ Gent Prof. A. Scheen CHU Sart-Tilman, Liège Dr. D. Ballaux UZ Antwerpen

Collaboration: Dr P. Arnouts Dr A. Beirinck Dr A. Bodson Dr J.-C. Daubresse Dr P. Decraene Dr L. Derdelinckx Dr S. Deweer Dr S. Driessens Dr I. Dumont Dr P. Felix Dr N. Gaham Dr C. Herbaut Dr F. Heureux Dr G. Hubermont Dr K. Kockaerts Dr G. Krzentowski Dr K. Laga Dr G. Lamberigts Dr C. Lemy Dr W. Maes Dr D. Nicolaij Dr A. Nollet Dr J.-C. Philips Dr R. Radermecker Dr J. Ruige Dr D. Scarnière Dr C. Soyez Dr M.-P. Stassen Dr P. Taelman Dr J. Tits Prof L. Van Gaal Dr D. Gysegem Dr S. Van Imschoot Dr I. Van Pottelbergh Dr G. Vanhaverbeke Dr C. Vercammen Dr A. Verhaege Dr B. Vets Dr E. Weber + co-workers

METHODEN RESULTATEN CONCLUSIE OBJECTIEVEN INLEIDING

Diabetische neuropathie INLEIDING OBJECTIEVEN METHODEN RESULTATEN CONCLUSION Diabetische neuropathie Diabetische polyneuropathie (DPN) is een van de meest voorkomende langetermijncomplicaties van diabetes, met een progressief verlies van de gevoeligheid, leidend tot neuropathische voetulceraties en chronische pijnsymptomen als belangrijkste klinische gevolgen. Het treft meer dan 50% van deze patiënten.(1-4) De kennis van de epidemiologie van pijnlijke diabetische polyneuropathie (PDPN) is beperkt. De beschikbare studies suggereren dat de prevalentie van PDPN schommelt van 8 tot 24%. (4-8) PDPN is geassocieerd met verliezen in vele aspecten van het leven van de patiënten: fysiek en emotioneel functioneren, affectieve symptomen en slaapproblemen. (9) Er is weinig gepubliceerd over de onafhankelijke risicofactoren geassocieerd met PDPN. De identificatie van deze risicofactoren is van cruciaal belang voor het nemen van de geschikte maatregelen ter voorkoming van neuropathische complicaties, zoals infecties en voetzweren, vooral bij patiënten met een hoog risico. (10) DPN en PDPN zijn nog steeds miskende en onvoldoende behandelde complicaties van diabetes. (4-8) De referenties 1-10 vindt u op het einde van deze slidekit

Diabetische neuropathie INLEIDING Diabetische neuropathie Veel voorkomende langetermijncomplicatie van diabetes (1) Heterogene groep van stoornissen (2,3) Meest voorkomend: distale symmetrische polyneuropathie Met betrokkenheid van dunne en/of dikke vezels Dunne vezel neuropathie veroorzaakt vaak pijn Dikke vezel neuropathie veroorzaakt gevoelloosheid en ataxie Significante bron van morbiditeit (bv. voetulceratie) en mortaliteit (4) Screening is aanbevolen (5) American Diabetes Association: clinical practice recommendations 2004. Preventive Foot Care in Diabetes (Position Statement). Diabetes Care 2004 Jan; 27(Suppl 1)S63-4. Dunne vezel neuropathie veroorzaken vaak pijn => zie volgende slide (1) Jensen et al. Diab Vasc Dis Res 2006, 3(2): 108 (2) Vinik et al. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2006, 2(5):269 (3) Boulton et al, Diab Care 2004, 27(6): 1458 (4) Carrington et al. Diabetes Care 2002, 25(11): 2010 (5) ADA Position Statement, Diab Care. 2004, 27(Suppl 1): S63

Diabetische neuropathie: Betrokkenheid van dikke en/of dunne vezels INLEIDING Diabetische neuropathie: Betrokkenheid van dikke en/of dunne vezels Niet-pijnlijke tactiele prikkels (vibratie, zachte druk…) Pijnlijke mechanische prikkels (speldenprik) Thermische prikkels Dikke gemyeliniseerde Ab vezels Dunne gemyeliniseerde Ad vezels Ongemyeliniseerde C vezels Dikke vezel neuropathie Dunne vezel neuropathie

Diabetische neuropathie kan pijnlijk zijn INLEIDING Diabetische neuropathie kan pijnlijk zijn = Pijnlijke diabetische neuropathie: Vaak te wijten aan dunne vezel neuropathie (1) Vaak zonder objectieve tekens van zenuwbeschadiging: EMG (-) Het hinderlijkste symptoom van diabetische neuropathie (2) Een van de meest voorkomende vormen van neuropathische pijn (2) Aanzienlijke impact op de levenskwaliteit (sociaal en psychologisch) (3,4) (1) Vinik et al. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2006, 2(5):269 (2) Vinik. J Clin Endocrinol & Metab 2005, 90(8): 4936 (3) Boulton et al. Diab Care 2005, 28(4): 956 (4) Galer et al. Diab Res Clin Pract 2000, 47(2):123

DE PREVALENTIE EN HUIDIGE THERAPEUTISCHE BEHANDELING VAN PIJNLIJKE POLYNEUROPATHIE IN BELGISCHE DIABETESKLINIEKEN Poster voorgesteld op de 43e jaarlijkse bijeenkomst van de EASD, 17 - 21 september 2007, Amsterdam, Nederland

OBJECTIEVEN Primair objectief: Secundaire objectieven: INLEIDING OBJECTIEVEN METHODEN RESULTATEN CONCLUSION OBJECTIEVEN Primair objectief: Evaluatie van de prevalentie van neuropathie en neuropathische pijn in diabetesklinieken in België. Secundaire objectieven: Evaluatie van de impact van neuropathische pijn op de levenskwaliteit Identificatie van de aandoeningen geassocieerd met neuropathie / neuropathische pijn Demografische parameters Diabetesgerelateerde parameters, incl. andere langetermijncomplicaties CV risicofactoren Evaluatie van de therapeutische behandeling van neuropathische pijn

METHODEN Studiedesign Visuele Analoge schaal Neuropen DN4 SF-12 RESULTATEN CONCLUSION OBJECTIEVEN INLEIDING METHODEN METHODEN Studiedesign Visuele Analoge schaal Neuropen DN4 SF-12

Design Crosssectionele multicentrische studie in 40 diabetesklinieken RESULTATEN CONCLUSION OBJECTIEVEN INLEIDING METHODEN Design Crosssectionele multicentrische studie in 40 diabetesklinieken Inclusiecriteria: 18 jaar of ouder duur van de diabetes ≥ 1 jaar type 1- of type 2-diabetes geïnformeerde toestemming Geen exclusiecriteria behave in staat zijn om met de onderzoeker samen te werken en de vragen te beantwoorden

Screening tool voor pijn: visuele analoge schaal RESULTATEN CONCLUSION OBJECTIEVEN INLEIDING METHODEN Screening tool voor pijn: visuele analoge schaal “Evalueer de pijn in uw benen in de voorbije week door een verticaal streepje aan te brengen op de onderstaande lijn” De onderzoeker scoort de pijn in mm Score: ....... mm Geen pijn: 0 mm Ondraaglijke pijn: 100 mm

Screening tool voor neuropathie: Neuropen® RESULTATEN CONCLUSION OBJECTIEVEN INLEIDING METHODEN Screening tool voor neuropathie: Neuropen® Gevalideerde screening tool voor neuropathie: Neuropen® (NP): Detectie van het distale gevoeligheidsverlies voor tactiele en pijnlijke prikkels Monofilament voor tactiele prikkel Neurotip voor pijnlijke prikkel Paisley et al. Diab Med 2002

Tactiele gewaarwording RESULTATEN CONCLUSION OBJECTIEVEN INLEIDING METHODEN Screening tool voor neuropathie: Neuropen® Monofilament: Tactiele gewaarwording Neurotip™: Pijngewaarwording Test 5 plaatsen per voet Test 1 plaats per voet: De plantaire zijde van de hallux LINKERVOET RECHTERVOET Abnormaal: ≤ 8/10 Abnormaal: geen pijn Sensitiviteit: 80-90% Specificiteit: 60-80%

Neuropen®: pathofysiologische correlaten RESULTATEN CONCLUSION OBJECTIEVEN INLEIDING METHODEN Neuropen®: pathofysiologische correlaten Niet-pijnlijke tactiele prikkels (vibratie, zachte druk…) Pijnlijke mechanische prikkels (speldenprik) Dikke gemyeliniseerde Ab vezels Dunne gemyeliniseerde Ad vezels Ongemyeliniseerde C vezels Monofilament (10 g) Neurotip™ (40 g)

Interpretatie van de Neuropen® test RESULTATEN CONCLUSION OBJECTIEVEN INLEIDING METHODEN Interpretatie van de Neuropen® test Normale Neuropen® test (NP-): normale monofilamenttest (>8/10 plaatsen gevoelig voor aanraking) EN normale speldenpriktest (pijngevoel) in beide voeten Abnormale Neuropen® test (NP+): abnormale monofilamenttest (≤8/10 plaatsen gevoelig voor aanraking) EN/OF abnormale speldenpriktest (geen pijn) in minstens één voet In deze studie: NP+ gedefinieerd als ‘neuropathie’

Screening tool voor neuropathische pijn: DN4 RESULTATEN CONCLUSION OBJECTIEVEN INLEIDING METHODEN Screening tool voor neuropathische pijn: DN4 Gevalideerde screening tool voor neuropathische pijn: DN4 vragenlijst: Onderscheid maken tussen neuropathische en niet-neuropathische pijn bij patiënten met pijn in de benen Gebruik eerst de visuele analoge schaal (VAS) voor het evalueren van de pijnintensiteit Gebruik daarna de DN4 vragenlijst bij VAS+ patiënten (= patiënten met pijn) DN4 vragenlijst niet specifiek voor diabetische neuropathische pijn VAS+/DN4+ gedefinieerd als ‘neuropathische pijn’ VAS+/DN4- gedefinieerd als ‘pijn van niet-neuropathische oorsprong’ Bouhassira et al. Pain 2005; DN4=‘neuropathische pijn 4 vragen’ Bennet MI, Attal N, Backonja MM, et al. Using screening tools to identify neuropathic pain. Pain. 2007 Feb;127(3):199-203.

DN4 Vragenlijst Score ≥ 4/10 = neuropathische pijn Specificiteit: 90% RESULTATEN CONCLUSION OBJECTIEVEN INLEIDING METHODEN DN4 Vragenlijst Vraag 1: Vertoont de pijn één of meer van de volgende karakteristieken: Ja Nee Brandend gevoel Pijnlijk koudegevoel Elektrische schokken Score ≥ 4/10 = neuropathische pijn Vraag 2: Is de pijn in hetzelfde gebied geassocieerd met één of meer van de volgende symptomen: Ja Nee Kriebelingen Tintelingen Gevoelloosheid Jeuk Specificiteit: 90% Sensitiviteit: 83% Vraag 3: Is de pijn gelokaliseerd in een bepaald gebied waar het onderzoek op wijst: Ja Nee Hypo-esthesie bij aanraking Hypo-esthesie bij een prik Bouhassira et al. Pain 2005; DN4=‘neuropathische pijn 4 vragen’ Vraag 4: Wordt de pijn veroorzaakt of versterkt door: Ja Nee Wrijven

Tools – definities - interpretatie RESULTATEN CONCLUSION OBJECTIEVEN INLEIDING METHODEN Tools – definities - interpretatie Definities Tools Interpretatie NP+ Abnormale monofilamententest of abnormale NeurotipTM test Neuropathie VAS+ VAS > 0 Pijn in de benen VAS+/DN4+ VAS > 0 en DN4 ≥ 4 Neuropathische pijn VAS+/DN4- VAS > 0 en DN4 < 4 Niet-neuropathische pijn NP+/VAS+/DN4+ Abnormale monofilamententest en/of abnormale NeurotipTM test, VAS > 0 en DN4 ≥ 4 Pijnlijke diabetische neuropathie

Evaluatie van de levenskwaliteit: SF-12 vragenlijst RESULTATEN CONCLUSION OBJECTIEVEN INLEIDING METHODEN Evaluatie van de levenskwaliteit: SF-12 vragenlijst SF-12 vragenlijst: meting van de algemene gezondheidstoestand een 12-item versie van de veel gebruikte SF-36 goede reproductie van de SF-36 scores, maar minder belastend voor de respondent Output: de Physical Component Score-12 (PCS12) = fysieke gezondheidstestand de Mental Component Score-12 (MCS12) = mentale gezondheidsstatus de scores gaan van 0 tot 100 (0 = de slechtste gezondheidstoestand) SF : short Form questionnaire Sundaram et al.; Quality of Life Research 2006 Ware et al.; Medical Care 1996

RESULTATEN Studiepopulatie Patiëntkarakteristieken CONCLUSION OBJECTIEVEN INLEIDING METHODEN RESULTATEN RESULTATEN Studiepopulatie Patiëntkarakteristieken Prevalenties van DPN en PDPN Geassocieerde factoren Impact op de QoL Huidige behandeling

Studiepopulatie 1216 diabetespatiënten werden gescreend CONCLUSION OBJECTIEVEN INLEIDING METHODEN RESULTATEN Studiepopulatie 1216 diabetespatiënten werden gescreend 105 patiënten werden uitgesloten 42 met secundaire diabetes, 29 met een onbekend type van diabetes, 11 met een diagnose van diabetes sinds minder dan 1 jaar, 6 met onbekende leeftijd, 2 jonger dan 18 jaar, 6 met ontbrekende Neuropen® gegevens 9 met onvolledige DN4 vragenlijst 1111 diabetespatiënten kwamen in aanmerking 344 type 1-diabetespatiënten 767 type 2-diabetespatiënten Secundaire diabetes: vb zwangerschapsdiabetes

Patiëntkarakteristieken CONCLUSION OBJECTIEVEN INLEIDING METHODEN RESULTATEN Patiëntkarakteristieken Tabel 1-1, 1-4, 1-5 N=1111 patiënten Type 1 Type 2 P-waarde Leeftijd (jaren) Geslacht (% vrouwen) Antropometrische karakteristieken BMI (kg/m2) Obesitas (%) Middelomtrek, mannen (cm) Middelomtrek, vrouwen (cm) Diabeteskarakteristieken Duur van de diabetes (jaren) HbA1c (%) Insulinegebruik (%)

Patiëntkarakteristieken CONCLUSION OBJECTIEVEN INLEIDING METHODEN RESULTATEN Patiëntkarakteristieken Type 1 N=344 (31%) Type 2 N=767 (69%) P -value Tabel 1-8, 1-9, 1-10 Langetermijncomplicaties Nefropathie (%)2 Nierfunctiestoornis (%)3 Voetproblemen (%) Ulcus (%) Charcot (%) Amputatie (%) Nefropathie= microalbuminurie of proteïnurie Retinopathie= achtergrondretinopathie of proliferatieve retinopathie Nierfunctiestoornis = CrCl < 60 ml/min

Patiëntkarakteristieken CONCLUSION OBJECTIEVEN INLEIDING METHODEN RESULTATEN Patiëntkarakteristieken Type 1 N=344 (31%) Type 2 N=767 (69%) P -value Tabel 1 TC p 0,06 LDL p 0,6 Cardiovasculaire complicaties (mmHg) Systolische bloeddruk (mmHg) Bloeddruk ≥ 130/85 mmHg (%) Lipidenparameters Totale cholesterol (mg/dl) Totale cholesterol ≥ 175 mg/dl (%) HDL-cholesterol (mg/dl) HDL-cholesterol ≤ 40 mg/dl voor mannen ≤ 50 mg/dl voor vrouwen (%) Triglyceriden (mg/dl) Triglyceriden ≥ 150 mg/dl (%) P-value is vergelijking type 1 en type 2

Patiëntkarakteristieken CONCLUSION OBJECTIEVEN INLEIDING METHODEN RESULTATEN Patiëntkarakteristieken Gemiddeld waren de type 2-diabetespatiënten ouder, waren ze minder lang gediagnosticeerd met diabetes en hadden ze een iets betere glykemiecontrole. Ze hadden ook een hogere gemiddelde BMI, meer cardiovasculaire risicofactoren en vaker langetermijncomplicaties dan type 1-diabetespatiënten. Ze gebruikten insuline in meer dan 70% van de gevallen. Tabel 1 TC p 0,06 LDL p 0,6

1/3 neuropathie met neuropathische pijn CONCLUSION OBJECTIEVEN INLEIDING METHODEN RESULTATEN Prevalenties 43% neuropathie (NP+) n = 478 n = 1111 diabetespatiënten** 1/3 neuropathie met neuropathische pijn (NP+/DN4+) n = 156 Over het algemeen lijden in de diabetesklinieken in België 14% van alle diabetespatiënten aan pijnlijke neuropathie = pijnlijke neuropathie Visualisatie, dezelfde kleur voor eerste balk en laatste balk **alle patiënten met data VAS,DN4 en NP

Prevalentie bij type 1- en type 2-patiënten CONCLUSION OBJECTIEVEN INLEIDING METHODEN RESULTATEN Prevalentie bij type 1- en type 2-patiënten Type 2 n = 767 Type 1 n = 344 50,8 % neuropathie (NP+) n = 390 25,6% neuropathie (NP+) n = 88 1/3 pijnlijke neuropathie (NP+/DN4+) n = 137 1/5 pijnlijke neuropathie (NP+/DN4+) n = 20 Visualisatie en dezelfde kleur eerste balk en laatste balk 5,8% van alle type 1-patiënten - 17,9% van alle type 2- patiënten lijden aan pijnlijke neuropathie* * Na correctie voor de leeftijd en de duur van de diabetes, p=0,002

Prevalenties CONCLUSION OBJECTIEVEN INLEIDING METHODEN RESULTATEN Neuropathie (NP+) Type 1 Type 2 Significantie* 25,6% 50,8% P = 0,0007 Pijnlijke neuropathie (NP+, VAS+, DN4+) Type 1 Type 2 Significantie 5,8% 17,9% P = 0,002 *Significantie na correctie voor de leeftijd en de duur van de diabetes

Geassocieerde factoren - PDPN CONCLUSION OBJECTIEVEN INLEIDING METHODEN RESULTATEN Geassocieerde factoren - PDPN Multivariate analyse van PDPN en patiëntkarakteristieken OR (95% CI)* P-waarde* Geslacht (vrouw) Leeftijd (per 10 jaar) Diabetes type (type 2) Duur van de diabetes (per 5 jaar) Roken Obesitas Bloeddruk ≥ 130/85 mmHg Totale cholesterol ≥ 175 mg/dl HDL-cholesterol ≤ 40 mg/dl voor mannen, ≤ 50 mg/dl voor vrouwen Triglyceriden ≥ 150 mg/dl Nefropathie Retinopathie *gecorrigeerd voor de leeftijd en de duur van de diabetes

Geassocieerde factoren - PDPN CONCLUSION OBJECTIEVEN INLEIDING METHODEN RESULTATEN Geassocieerde factoren - PDPN De multivariate analyse toonde aan dat de leeftijd, de duur van de diabetes, obesitas, een lage HDL-C, hoge triglyceriden en nephropathie allemaal onafhankelijk geassocieerd waren met PDPN

CONCLUSION OBJECTIEVEN INLEIDING METHODEN RESULTATEN Impact op de QoL Multivariate gecorrigeerde gemiddelde QoL scores bij patiënten met pijn (VAS>0) Fysieke QoL score (PCS12) volgens het type van de pijn Gemiddelde fysieke QoL score (PCS12) Mentale QoL score (MCS12) volgens het type van de pijn Gemiddelde mentale QoL score (MCS12)

Pijnlijke neuropathie: Impact op de QoL CONCLUSION OBJECTIEVEN INLEIDING METHODEN RESULTATEN Pijnlijke neuropathie: Impact op de QoL De multivariate analyse van de QoL scores toonden aan dat PDPN op een onafhankelijke wijze zowel de fysieke als de mentale QoL beïnvloedt, zelfs na correctie voor de pijnintensiteit. Een slechtere fysieke QoL was ook geassocieerd met de leeftijd en de BMI, terwijl een slechtere mentale QoL geassocieerd was met het vrouwelijke geslacht, roken, de BMI en de duur van de diabetes. DPN alleen had geen statistisch significant effect op de fysieke of mentale QoL scores.

Therapeutische behandeling van neuropathische pijn CONCLUSION OBJECTIEVEN INLEIDING METHODEN RESULTATEN Therapeutische behandeling van neuropathische pijn Tabel 22 Deel 2 Neuropathische pijn Eender welke pijnmedicatie (%) WHO eerste ladder: Totaal Aspirine Paracetamol NSAID COX-2-inhibitoren WHO tweede ladder WHO derde ladder Adjuvantia: Totaal Anticonvulsiva Antidepressiva Corticosteroïden WHO tweede ladder: codeïne, propoxyfen, tramadol WHO derde ladder: opioïden

Therapeutische behandeling van neuropathische pijn CONCLUSION OBJECTIEVEN INLEIDING METHODEN RESULTATEN Therapeutische behandeling van neuropathische pijn Bijna één op twee patiënten met neuropathische pijn werd niet behandeld voor zijn pijn. • Meer dan een derde van de patiënten kreeg WHO ladder I medicaties die niet geïndiceerd zijn voor DPNP volgens de EFNS richtlijnen. • Slechts ¼ van de patiënten behandeld voor pijn kreeg anticonvulsiva of antidepressiva voorgeschreven. Tabel 22 Deel 2 Attal N., Cruccu G., Haanpäa M., et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. European Journa l of Neurology 2006; 13: 1153-1169.

Te onthouden boodschap INLEIDING OBJECTIEVEN METHODEN RESULTATEN CONCLUSIE Te onthouden boodschap Een significant aandeel van de diabetespatiënten lijdt aan neuropathie en pijnlijke neuropathie. • De diagnose kan op een betrouwbare manier gesteld worden met specifieke klinische hulpmiddelen die geen bijzondere expertise vereisen. • Neuropathie en pijnlijke neuropathie zijn voornamelijk complicaties geassocieerd met type 2-diabetes. • Pijnlijke diabetische neuropathie is vaak geassocieerd met andere complicaties, alsook met wijzigbare risicofactoren waaronder enkele die gerelateerd zijn aan het metabool syndroom (obesitas, HDLc en triglyceriden). Er dient een meer adequate behandeling van neuropathische pijn te worden overwogen bij patiënten met PDNP.

Referenties