nucleofiele substitutie en eliminatie HOOFDSTUK IX: nucleofiele substitutie en eliminatie Mc Murry: pagina 343-384

IX.1 Inleiding (Mc Murry: p 343-344) substitutie eliminatie

Walden inversie

IX.2 Stereochemie van de nucleofiele substitutie (Mc Murry: p 344-346)

R — Y + Nu:- R — Nu + Y:- OTos = Y = Cl, Br, I, OTos, Nu = nucleofiel Inversie van configuratie tijdens de substitutie van tosylaat door acetaat anion

IX.3 Kinetiek van de nucleofiele substitutie (Mc Murry: p 346-347) Kinetiek van de reactie: relatie tussen de reactiesnelheid en de reactantconcentratie •• •• •• •• HO:- + CH3 — Br: HO — CH3 + :Br:- •• •• •• •• Reactiesnelheid = snelheid waarmee reactant verdwijnt = k x [RX] x [-OH] met [RX] = CH3Br concentratie [-OH] = -OH concentratie k = snelheidsconstante (L/mol • s)

IX.4 De SN2 reactie (Mc Murry: p 347-349) Het nucleofiel valt aan langs de achterzijde van de te breken binding: 180° ten opzichte van het vertrekkende halogeenatoom. Eén-stapsreactie Reacties grijpen plaats met inversie aan het koolstofcentrum. De reactie vertoont tweede-orde kinetiek SN2 reactie: substitutie, nucleofiel, bimoleculair

IX.5 Karakteristieken van de SN2 reactie (Mc Murry: p 349-356) Snelheid van de substitutiereactie: bepaald door DG‡, het verschil in energie tussen het beginproduct (substraat of reactant; grondtoestand) en de transitietoestand (TTS) verandering van het energieniveau van het substraat verandering van het TTS niveau Beïnvloeding van DG‡ door verandering in reactiecondities

Het substraat: sterische effecten in de SN2 reactie

tertiair neopentyl secundair primair methyl Relatieve reactiviteit < 1 1 500 40.000 2.000.000 Minder reactief Meer reactief Aryl halogenide Vinylisch halogenide

Cyclische substraten

Het aanvallende nucleofiel Nu:- + R — Y R — Nu + Y:- Negatief geladen nucleofiel Nu:- neutraal positief geladen Nu: + R — Y R — Nu+ + Y:- Neutraal nucleofiel Nu:

CH3 — Br + Nu:- CH3 — Nu + Br- Nu = H2O CH3CO2- NH3 Cl- OH- CH3O - I- CN- HS- Relatieve reactiviteit 1 500 700 1000 16.000 25.000 100.000 125.000 125.000 Minder reactief Meer reactief Nucleofiliciteit trends: Geladen nucleofielen zijn meer reactief dan niet-geladen nucleofielen nucleofiliciteit stijgt bij stijgende periode: * HS- > HO- * I- > Br- > Cl- Nucleofiliciteit loopt ongeveer parallel met basiciteit Polariseerbaarheid !

Ambidente nucleofielen Basiciteit versus nucleofiliciteit voor thiosulfaat- en sulfietdianion: zuur-base reactie: meest basische centrum (alcoholaat) reageert met het proton vrij elektronenpaar op zwavel heeft meer intrinsiek nucleofiele eigenschappen

De leaving groep Leaving groep uitgestoten met een negatieve lading: beste leaving groep = beste stabilisatie van negatieve lading beste stabilisatie van anion = zwakste base (laagste pKa voor geconjugeerd zuur) Leaving groep L- pKa van H-L relatieve reactiviteit I- < -10 30.000 Br- -9 10.000 Cl- -7 200 F- +3 1 RCOO- +5 ca 0 CN- +10 0 RO-, HO- +16 0 NH2- +35 0 CH3- +50 0 Meer reactief Minder reactief

Oplossing voor substitutie van hydroxylgroep: via derivatisatie R — F R — OH R — OR’ R — NH2 Ondergaan normaal geen SN2 reactie Oplossing voor substitutie van hydroxylgroep: via derivatisatie Breken van C-O binding Nu:- R — L Nu — R :L- / L pKa (H-L / H-L+) Tosylaat R-OTs (alkyl)-p-tolueensulfonaat -6 -2 hydroxoniumgroep H2O

Het solvent Protisch solvent  gesolvateerde anionen  verlaagde nucleofiliciteit door verlaagde grondtoestandenergie

Dimethylformamide (DMF) Hexamethylfosforzuurtriamide Dipolair aprotisch solvent  gesolvateerde kationen  naakte anionen  verhoogde nucleofiliciteit door verhoogde grondtoestands energie Dimethylformamide (DMF) Hexamethylfosforzuurtriamide (HMPTA)

Karakteristieken van de SN2 reactie: samenvatting Substraat: methyl en primaire best Nucleofiel: basische geladen nucleofielen meer effectief dan neutrale

Leaving groep: meer stabiele anionen Solvent: polaire aprotische solventen

SN1 reactie : substitutie, nucleofiel, unimoleculair IX.6 De SN1 reactie (Mc Murry: p 356-357) R — Br + H2O R — OH + HBr Relatieve reactiviteit < 1 1 12 1.200.000 Minder reactief Meer reactief SN1 reactie : substitutie, nucleofiel, unimoleculair

IX.7 Kinetiek van de SN1 reactie (Mc Murry: p 357-359) Eerste-orde proces: reactiesnelheid = snelheid van verdwijnen van halogeenalkaan = k x [RX] Verklaring: verschil in snelheidsbepalende stap (SBS)

SN1 reactie: substitutie, nucleofiel, Snelheidsbepalende stap Twee-stapsreactie Reacties grijpen plaats met racemisatie aan het koolstofcentrum. De reactie vertoont eerste-orde kinetiek SN1 reactie: substitutie, nucleofiel, unimoleculair intermediair

a) vorming carbokation b) reactie van carbokation met nucleofiel Twee-stapsreactie: a) vorming carbokation b) reactie van carbokation met nucleofiel

Stereochemie van de SN1 reactie: een enantiomeer zuiver substraat IX.8 Stereochemie van de SN1 reactie (Mc Murry: p 359-361) Stereochemie van de SN1 reactie: een enantiomeer zuiver substraat geeft een racemisch product Maar !

(R)-6-Chloro-2,6-dimethyloctaan + (R)-6-Chloro-2,6-dimethyloctaan 60% S (inversie) 40% R (retentie)

IX.9 Karakteristieken van de SN1 reactie (Mc Murry: p 361-367) Het substraat Hammond postulaat: elke factor die het hoge-energie intermediair stabiliseert, leidt ook tot stabilisatie van de TTS die ertoe leidt. SBS in de SN1 reactie: spontane unimoleculaire dissociatie van het substraat mvv carbokation Hammond postulaat: link tussen reactiesnelheid en stabiliteit van intermediair Hoe meer stabiel het carbokation, hoe sneller de SN1 reactie

methyl < primair < allyl  benzyl  secundair < tertiair Minder stabiel Meer stabiel

Allylische en benzylische substraten: zeer reactief zowel in SN1 als in SN2

H2O < Cl- < Br- < I- < TosO- De leaving groep H2O < Cl- < Br- < I- < TosO- Leaving groep Minder reactief Meer reactief In de SN1 reactie: neutraal water kan optreden als leaving groep bv. bij bereiding van een halogeenalkaan uit een tertiair alcohol met HBr of HCl

Het nucleofiel Nucleofiel komt pas tussen na de SBS Beinvloedt de reactiesnelheid niet zelfde reactiesnelheid voor HCl, HBr of HI Neutrale nucleofielen even effectief als geladen SN1 reacties dikwijls onder neutrale of zure omstandigheden

Het solvent Solventeffecten in SN2 reacties: vooral te wijten aan stabilisatie of destabilisatie van het nucleofiel reactant Solventeffecten in SN1 reacties: vooral te wijten aan stabilisatie of destabilisatie van de transitietoestand  solvatatie van het carbokation Gerelateerd met solvent polariteit diëlektrische polarisatie: mate waarin een solvent kan optreden als isolator voor elektrische ladingen Zie tabel p 411

Minder reactief Meer reactief Ethanol 40% water / 80% water / water 60% ethanol 20% ethanol Relatieve reactiviteit 1 100 14.000 100.000 Minder reactief Meer reactief Solvent

Karakteristieken van de SN1 reactie: samenvatting Substraat: tertiaire, allylische en benzylische best Nucleofiel: bij voorkeur niet basisch om eliminatie te voorkomen (zie verder) neutrale nucleofielen werken goed Leaving groep: meer stabiele anionen verlagen de energie van de TTS leidend tot het carbokation Solvent: polaire solventen solvateren het carbokation en verhogen de reactiesnelheid

substitutie eliminatie

Eliminatie van HX uit een halogeenalkaan: IX.10 Eliminatiereacties van halogeenalkanen: Zaitsev regel (Mc Murry: p 367-369) 2-bromobutaan 2-buteen (81%) 1-buteen (19%) Zaitsev’s regel: Bij de eliminatie van HX uit een halogeenalkeen wordt bij voorkeur het meest gesubstitueerde alkeen gevormd. Eliminatie van HX uit een halogeenalkaan: excellente methode voor het bereiden van alkenen twee mogelijke mechanismen E1 en E2

E2 reactie: eliminatie, bimoleculair IX.11 De E2 reactie (Mc Murry: p 369-372) Reactiesnelheid = k x [RX] x [base] Eén-stapsreactie De reactie vertoont tweede- orde kinetiek E2 reactie: eliminatie, bimoleculair

2-bromo-2-methylbutaan p-karakter in de TTS: Zaitsev produkt 2-bromo-2-methylbutaan 2-methyl-2-buteen (70%) 2-methyl- 1-buteen (30%)

Kinetische aciditeit van C-H: Hofmannprodukt KOEt, EtOH 7 : 3 KOtBu, tBuOH 3 : 7 KOCEt3, Et3COH 1 : 9

Stereochemie van E2-eliminaties E2 reacties vereisen periplanaire geometrie synperiplanair antiperiplanair

Vorming van puur E-alkeen ! Geen isomeer Z-alkeen Bewijs voor het mechanisme: voorkeur voor antiperiplanaire geometrie Meso-1,2-dibromo- 1,2-difenylethaan (E)-1-bromo- 1,2-difenyletheen Vorming van puur E-alkeen ! Geen isomeer Z-alkeen

Tweede bewijs voor het E2 mechanisme IX.12 Het deuterium isotoop effect (Mc Murry: p 374) Tweede bewijs voor het E2 mechanisme Snellere reactie 1-bromo-2-fenylethaan Tragere reactie 1-bromo-2,2-dideuterio- 2-fenylethaan C-H / C-D wordt gebroken in de snelheidsbepalende stap deuterium isotoop effect

IX.13 Eliminatiereacties en cyclohexaanconformatie (Mc Murry: p 372-373)

E1 reactie: eliminatie, unimoleculair IX.14 De E1 reactie (Mc Murry: p 374-376) Reactiesnelheid = k x [RX] Snelheidsbepalende stap Intermediair carbokation Twee-stapsreactie De reactie vertoont eerste- orde kinetiek E1 reactie: eliminatie, unimoleculair

De beste E1 substraten: ook de beste SN1 substraten  competitie tussen SN1 en E1. 2-chloro- 2-methylpropaan 2-methylpropanol 64% 2-methylpropeen 36%

geen deuterium isotoop effect Bewijs voor E1: geen deuterium isotoop effect

Halogeenalkaan SN1 SN2 E1 E2 IX.15 Samenvatting van reactiviteit: SN1, SN2, E1, E2 (Mc Murry: p 376-378) Halogeenalkaan SN1 SN2 E1 E2 RCH2X / zeer gunstig / treedt op met sterke basen (primair) R2CHX met benzylische in competitie met benzylische bevoordeligd (secundair) en allylische met E2 en allylische met sterke basen substraten substraten R3CX bevoordeligd / treedt op in bevoordeligd (tertiair) in hydroxyl- competitie met met sterke basen bevattende SN1 reactie solventen

S-adenosylmethionine Biologische substitutiereacties norepinefrine S-adenosylmethionine adrenaline

Biologische substitutiereacties mosterdgas gealkyleerd proteïne