additie aan gepolariseerde p-binding: HOOFDSTUK XI: additie aan gepolariseerde p-binding: de carbonylgroep Mc Murry: pagina 682-716

2-ethyl-4methylpentanal XI.1 Naamgeving van aldehyden en ketonen (Mc Murry: p 683-685) Aldehyden Uitgang: alkan-al Hoofdketen bevat de CHO-groep CHO-koolstof is koolstof 1 ethanal (acetaldehyde) propanal (propionaldehyde) 2-ethyl-4methylpentanal cyclohexaan- carbaldehyde HCHO formaldehyde methanal CH3CHO acetaldehyde ethanal CH3CH2CHO propionaldhyde propanal CH3CH2CH2CHO butyraldehyde butanal H2C=CHCHO acroleïne propenal benzaldehyde benzeencarbaldehyde

Ketonen Uitgang: alkan-on Hoofdketen is de langste en bevat de C=O-groep Nummering start bij het eind dichtst bij de C=O-groep 3-hexanon 4-hexen-2-on 2,4-hexaandion aceton acetofenon benzofenon

Methyl-3-oxohexanoaat Een acylgroep acetyl formyl benzoyl Meest prioritaire functionele groep: COOCH3 = ester Keton wordt benoemd met prefix -oxo Methyl-3-oxohexanoaat

XI.2 Bereiding van aldehyden en ketonen (Mc Murry: p 685-687) a) Oxidatie van primaire alcoholen (zie hoofdstuk oxidatie/ reductie) citronellol citronellal b) Oxidatieve splitsing van alkenen (zie hoofdstuk oxidatie/ reductie) c) Partiële reductie van carbonzuurderivaten (zie hoofdstuk oxidatie/ reductie)

Bereiding van ketonen a) Oxidatie van secundaire alcoholen (zie hoofdstuk oxidatie/ reductie) b) Oxidatieve splitsing van alkenen (zie hoofdstuk oxidatie/ reductie) c) Hydratatie van alkynen (zie hoofdstuk additie aan p-binding)

d) Arylketonen door Friedel-Crafts acylering van aromaten (zie hoofdstuk aromatische substitutie) e) Reactie van een zuurchloride met een diorganokoper reagens (zie hoofdstuk carboxylderivaten)

Gemiddelde bindingsenergieën (kJ/mol) XI.3 Nucleofiele additiereacties van aldehyden en ketonen (Mc Murry: p 688-690) Gemiddelde bindingsenergieën (kJ/mol) X = C N O C = X 610 615 744 C – X 347 305 360 bijdrage van p 263 310 385 in dubbele binding Dubbele binding is zeer sterk: moeilijk homolytisch te splitsen owv elektrostatische bijdrage (thermodynamisch aspect) Dubbele binding is reactief: vlot heterolytisch te splitsen (kinetisch aspect)

Vrije elektronenparen op O: zwak basische eigenschappen Brönstedzuur pKa = -1,7 -7.2 Lewiszuur

reactie met nucleofielen * O meer elektronegatief dan C: C=O gepolariseerd Elektropositief C: reactie met nucleofielen

identiek (homomeren) enantiomeren diastereomeren

XI.3 Relatieve reactiviteit van aldehyden en ketonen (Mc Murry: p 690-691) Aldehyden zijn meer reactief dan ketonen in nucleofiele additiereacties Sterische redenen één versus twee substituenten nucleofiel nadert aldehyde gemakkelijker TTS naar tetraëdraal intermediair minder gehinderd en lager in energie voor nadering naar aldehyde

Elektronische redenen

XI.4a Types nucleofielen: geladen a: sterk exotherm: irreversibel b: omkeerbaar c: sterk endotherm: irreversibel b a b DH°r  25 kJ/mol c

XI.4b Types nucleofielen: neutraal HOH: water (vorming van een hydraat) ROH: een alcohol (vorming van een acetal) H3N of RNH2: een amine (vorming van een imine)

bereiding van alcoholen XI.5 Nucleofiele additie van koolstofnucleofielen: organometaalverbindingen (Mc Murry: p 695-696) bereiding van alcoholen (1) (2) keton aldehyd formaldehyd tertiair secundair primair

Bereiding van het organometaalreagens in een afzonderlijke stap. Zuur-base complexatie van Mg2+ maakt carbonyl betere acceptor Nucleofiele additie van R- leidt tot vorming van tetraëdraal intermediair. Protonatie door water of een zwak zuur in een afzonderlijke stap geeft een neutraal alcohol. Irreversibele additie !

bereiding organometaalreagens Enkele praktische voorbeelden bereiding organometaalreagens additiereactie afwerking (zuur)

Omzetting van aldehyd / keton in een alkeen: Wittig reactie XI.6 Nucleofiele additie van koolstofnucleofielen: fosforyliden (Mc Murry: p 706-709) Omzetting van aldehyd / keton in een alkeen: Wittig reactie

Bereiding van het fosforylide Methyltrifenyl fosfoniumbromide Methyleentrifenyl fosforaan Trifenylfosfine (Ph)3P : goed nucleofiel in de SN2 reactie Waterstof op het koolstof naast het positief geladen fosfor: zwak zuur Resulterende carbanion gestabiliseerd door delokalisatie van de negatieve lading naar het derde-periode element P (zogenaamde (p-d) delokalisatie)

Retinylideentrifenylfosforaan Hoffman-LaRoche bereiding van b-caroteen Retinal Retinylideentrifenylfosforaan b-caroteen Gele voedingskleurstof Bron van vitamine A

Enkele praktische voorbeelden Bereiding van 3-ethyl-2-penteen ? Alternatieve bereiding van b-caroteen vertrekkende van:

XI.7 Nucleofiele additie van koolstofnucleofielen: HCN additie, vorming van cyanohydrinen (Mc Murry: p 693-694) Gemiddelde bindingsenergie (kJ/mol) (C=O) : 385 H – O : 435 H – CN : 523 C – CN : 485 908 920 cyanohydrin via CH2O + KCN HOCH2CN H2SO4 H2O praktisch voorbeeld:

XI.8 Nucleofiele additie van zuurstofnucleofielen: H2O additie, vorming van hydraten (Mc Murry: p 691-693) Additie: traag in zuiver water Katalyse door zuur of base ! Katalysator verandert de ligging van het evenwicht niet ! Beïnvloedt enkel de snelheid van de hydratatiereactie ! Aceton (99.9%) Aceton hydraat (0.1%) Formaldehyde (0.1%) Formaldehyde hydraat (99.9%)

Basegekatalyseerde hydratatie Aanvallend nucleofiel is sterk: negatief geladen hydroxide ion is een sterke elektronendonor !

Zuurgekatalyseerde hydratatie

XI.9 Nucleofiele additie van zuurstofnucleofielen: additie van alcoholen, vorming van acetalen (Mc Murry: p 702-705) Keton / aldehyde acetaal Activatie van de carbonylgroep via protonatie Stapsgewijze reactie hemiacetaal

Mechanisme van de acetalisering hemi-acetaal acetaal

K acetalisering hydrolyse K > 1 door [ ROH ] én / of [ H2O ] Inspelen op negatieve entropiefactor (bv. Gebruik van een diol) Mechanisme acetalisering met diol uitwerken !! hydrolyse

? Gebruik als beschermende groep praktisch voorbeeld: bescherming ontscherming ? praktisch voorbeeld:

Belangrijk: ether acetaal

XI.10 Nucleofiele additie van stikstofnucleofielen: additie van amines, vorming van imines en enamines (Mc Murry: p 696-699) Keton of aldehyde enamine imine Stabiliteit van imines of Schiff basen << < stabiliteit

Mechanisme van de iminevorming primair amine imine

pH 4 primair amine imine NB: bij pH 4: = RNH2 RNH3+ 1 106 oxime hydroxylamine fenylhydrazon fenylhydrazine

Mechanisme van de enaminevorming secundair amine enamine

XI.11 Geconjugeerde nucleofiele additie aan a, b –onverzadigde aldehyden en ketonen (Mc Murry: p 711-715) a, b –onverzadigde carbonyl groep geactiveerde dubbele binding niet-geactiveerde dubbele binding

Geconjugeerde additie van amines Selectief geconjugeerde additie 3-(N-methylamino) cyclohexanon 2-cyclohexenon Geconjugeerde additie van alkylgroepen: organokoper reacties RX RLi + Li+X- 2 Li pentaan 2 RLi Li+(RCuR) + Li+I- CuI pentaan - Gilman reagens

Grignard en organolithiumverbindingen: directe additie Lithiumdiorganokoperverbindingen: geconjugeerde additie

Bereiding van via geconjugeerde additie ? Bereiding van 4-tert-butyl-3-ethylcyclohexanon via geconjugeerde additie ?

XI.12 Biologische nucleofiele additiereacties Synthese van alanine door Bacillus subtilis Pyrodruivenzuur imine Alanine Verdedigingsmechanisme van de duizendpoot Apheloria corrugata Mandelonitrile (cyanohydrine)

Chirale katalysator op basis van wijnsteenzuur XI.12 Enantioselectieve additie (Mc Murry: p 720-721) wijnsteenzuur S (97%) R (3%) Chirale katalysator op basis van wijnsteenzuur