de carboxylgroep en derivaten: nucleofiele acyl-substitutiereactie HOOFDSTUK XII: de carboxylgroep en derivaten: nucleofiele acyl-substitutiereactie Mc Murry: pagina 737-809

XII.1 Inleiding Cholinezuur CH3COOH ethaanzuur of azijnzuur: geur van azijn CH3CH2CH2COOH butaanzuur of boterzuur: geur van zure boter CH3(CH2)4COOH hexaanzuur of capronzuur: aroma van vuile sokken

XII.3 Structuur en fysische eigenschappen van carbonzuren en derivaten (Mc Murry: p 740-741)

Kookpunten (illustratie) MG kpt (°C) MG kpt (°C) MG kpt (°C) CH3CH2CH3 44 -42 CH3CH2CH2CH3 58 0 CH3(CH2)4CH3 86 69 CH3CH2OH 46 78 CH3CH2CH2OH 60 97 CH3(CH2)4OH 88 138 HCOOH 46 101 CH3COOH 60 118 CH3(CH2)2COOH 88 164 HCONH2 45 193 CH3CONH2 59 221 CH3CONMe2 87 165 HCOOMe 60 32 CH3COOEt 88 77 HCOCl 64 / CH3COOCl 92 80 CH3CN 41 82 CH3CH2CN 55 97 CH3(CH2)3CN 83 69 341

XII.4 Dissociatie van carbonzuren (Mc Murry: p 741-743, zie ook hoofdstuk VII) pKa CH3CH2OH = 16 pKa CH3COOH = 4.75

XII.5 Substituent effecten op zuurtegraad (Mc Murry: p 743-745, zie ook hoofdstuk VII) EDG EWG Elektron-Donating Group zwakker zuur Elektron-Withdrawing Group sterker zuur CH3COO- CCl3COO-

Desactiverende groepen XII.6 Substituent effecten in benzoëzuur (Mc Murry: p 745-746) p-methoxybenzoëzuur pKa = 4.46 benzoëzuur pKa = 4.19 p-nitrobenzoëzuur pKa = 3.41 -Y pKa -OH 4.48 -OCH3 4.46 -CH3 4.34 -H 4.19 -Y pKa -Cl 4.0 -Br 3.96 -CHO 3.75 -CN 3.55 -NO2 3.41 Activerende groepen Desactiverende groepen

(anti-artritis, merknaam ‘Mylan’) XII.7 Bereiding van carbonzuren (Mc Murry: p 746-749) Hydrolyse van een nitril (zie later dit hoofdstuk onder chemie van nitril) Werkt best met primaire halogeenalkanen of niet-gehinderde secundaire substraten (zie hoofdstuk nucleofiele substitutie) om competitieve E2 eliminatie te vermijden. Voorbeeld: commerciële synthese van fenoprofen (niet-steroidale anti-inflammatoire drug (NSAID) Fenoprofen (anti-artritis, merknaam ‘Mylan’)

Carboxylatie van Grignard reagentia Mechanisme: analoog aan andere Grignard reacties. Het organomagnesiumreagens addeert aan de C=O in een typische nucelofiele additiereactie. Protonatie gebeurt in een afzonderlijke stap. Voorbeeld: * Bereiding van CH3CH2CH2COOH uit het corresponderende halogeenalkaan ??? * Bereiding van (CH3)3CCOOH uit het corresponderende halogeenalkaan ???

Oxidatie van alkylbenzenen (zie hoofdstuk oxidatie/reductie) Oxidatieve splitsing van een alkeen (zie hoofdstuk oxidatie/reductie) Indien het alkeen minstens 1 vinylisch waterstof heeft. Oxidatie van een primair alcohol of aldehyde (zie hoofdstuk oxidatie/reductie)

XII.9 Reacties van carbonzuren (Mc Murry: p 749) zie ook hoofdstuk zuur- / basereacties zie hoofdstuk oxidatie / reductie

Maar mechanisme volledig verschilend van SN2 !!! XII.10 De nucleofiele acyl-substitutiereactie (Mc Murry: p 774-778) leaving groep: substitutiereacties Geen leaving groep: additiereacties Maar mechanisme volledig verschilend van SN2 !!! additie eliminatie +

Relatieve reactiviteit van carbonzuurderivaten Sterische factoren Ongehinderde C=O reageren sneller dan sterisch gehinderde. Sterk gepolariseerde carbonzuurderivaten reageren sneller. Elektronische factoren

Types nucleofiele acyl-substitutiereacties

XII.11 Nucleofiele acyl-substitutiereacties van carbonzuren (Mc Murry: p 779-783)

Omzetten van carbonzuren in zuurchloriden (RCO2H  RCOCl) Omzetten van carbonzuren in zuuranhydriden

Netto-effect: substitutie van een OH door OR’ Omzetten van carbonzuren in esters (RCO2H  RCO2R’): de Fischer verestering Katalyse: activatie van C=O Netto-effect: substitutie van een OH door OR’ Evenwichtsreactie ! Evenwicht verschuiven naar ester door a) onttrekken van H2O b) overmaat alcohol

Alternatief via SN2 reactie Omzetten van carbonzuren in amiden ( RCO2H  RCONH2 ): Zuur – basereactie !!!!

XII.12 Chemie van zuurchloriden (Mc Murry: p 783-788) Acid chloride

Hydrolyse ( RCOX  RCO2H ) Alcoholyse ( RCOX  RCO2R’ )

N,N-dimethylbenzamide Aminolyse ( RCOX  RCONH2 ) benzoylchloride N,N-dimethylbenzamide Tweede equivalent amine reageert met het gevormde HCl. Alternatief: NaOH.

Manicon (mannelijke mier) Reactie met organometaalreagentia Grignard reagentia niet geïsoleerd !! Gilman reagentia Manicon (mannelijke mier)

Mierezuur azijnzuur anhydride XII.13 Chemie van zuuranhydriden (Mc Murry: p 788-789) Bereiding van zuuranhydriden Mierezuur azijnzuur anhydride Reacties van zuuranhydriden Acid anhydride

Commerciële bereiding van aspirine Zuuranhydrides ondergaan gelijkaardige reacties als zuurchlorides maar zijn minder reactief dus reageren trager. Azijnzuuranhydride is een veelgebruikt reagens voor het bereiden van acetaatesters van alcoholen en N-gesubstitueerde acetamides van amines. Commerciële bereiding van aspirine salicylzuur aspirine Commerciële bereiding van acetaminophen p-hydroxyaniline acetaminophen

XII.14 Chemie van esters (Mc Murry: p 789-795) Bereiding van esters Gelimiteerd tot primaire halogeenalkanen Gelimiteerd tot simpele alcoholen Zeer algemene methode

Base-gekatalyseerde esterhydrolyse: Hydrolyse ( RCO2R’  RCO2H ) Base-gekatalyseerde esterhydrolyse: verzeping Afzonderlijke stap !

Zuur-gekatalyseerde esterhydrolyse: omgekeerde van de Fisher verestering Evenwichtsreactie ! Evenwicht verschuiven naar carbonzuur door overmaat H2O

Aminolyse ( RCO2R’  RCONH2H) Reactie met Grignardreagentia

XII.15 Chemie van amiden (Mc Murry: p 795-797) Bereiding van amiden Hydrolyse van amiden Aminozuren Proteïne (polyamide)

Zure hydrolyse Amide binding: stabiel  drastische condities nodig: * sterk zuur (of sterke base), verhoogde temperatuur * natuur: enzymatisch

RCH2Br + Na+ CN- RCH2CN + NaBr XII.16 Chemie van nitrillen (Mc Murry: p 750-754) Bereiding van nitrillen RCH2Br + Na+ CN- RCH2CN + NaBr SN2 ether Reacties van nitrillen

Nitrile

Hydrolyse ( RCN  RCO2H )

Via hydrolyse van het gevormde imine Reactie van nitrillen met organometaal reagentia ( RCN  RCOR) nitril Imine anion keton Via hydrolyse van het gevormde imine

XII.17 Biologische carbonzuurderivaten (Mc Murry: p 798-799) thioester Acetyl Coenzyme A glucosamine N-acetylglucosamine