F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk

Cannabis : Waar het werkelijk om gaat Frank Martens Algemeenheden over cannabis Werking van cannabis bij de mens Is cannabis aanvaardbaar als genotmiddel? Medisch gebruik Legaliseren of niet? F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk

F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk Termen cannabinoïden : het totaal aan chemische verbindingen in Cannabis THC : Tetrahydrocannabinol : het psychoactieve bestanddeel farmacologie : wat een produkt doet met de mens farmacokinetiek : wat de mens doet met een vreemd produkt receptoren : plaatsen waarop farmaca zich binden en hun werking uitoefenen. F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk

F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk Termen marihuana : bladeren en bloeiwijzen van Cannabis sativa hasj of hasjiesj, charas : verhard hars space cake : gebak op basis van hasj jargon : weed, wiet, pot, grass, skunk, sticks, blowen, laced, stoned,.... F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk

F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk Herkomst Vrouwelijke plant van Cannabis sativa Hydroponic farming 1960 joint: 10 mg THC 2000 joint: 150 mg THC Laced reefer : 300 mg !!! Veel eigen kweek van hoogwaardige Cannabis : home growers F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk

-9 Tetrahydrocannabinol F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk

-9 Tetrahydrocannabinol F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk

F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk Voorkomen van gebruik use : gebruik misuse : verkeerd gebruik abuse : ongecontroleerd gebruik Enorme toename in gebruik laatste decade Meestal begin in school ( reeds vanaf 12 j) Sommigen probleemjongeren roken 10 – 15 joints per dag! Onderscheid tussen recreatief gebruik en ongecontroleerd gebruik bij labiele jongeren, F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk

F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk Wat doet de mens met THC? 50 % van de THC in een joint wordt ingeademd. Alles wordt opgenomen in het bloed THC bereikt de hersenen in enkele minuten Bij inname via de mond ( cake) wordt slechts 15 – 30 % opgenomen met een effect na 30 min tot 2 uur THC is vetoplosbaar en stapelt zich op in het lichaamsvet. Hierdoor wordt THC slechts traag uitgescheiden (7 dagen halfwaarde tijd). F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk

Wat doet de mens met THC (vervolg) Hoge concentraties worden bereikt in bepaalde gebieden van de hersenen : neocortex en limbisch systeem THC en alle andere cannabinoiden worden ge-metaboliseerd in de lever (meer dan 100 !) Het grootste deel komt in de stoelgang terecht Eén van de metabolieten wordt opgezocht in de urine : 11- nor  9 THC carboxylzuur F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk

F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk Wat doet THC met de mens? THC werkt in op de CB receptoren = neuronale cannabinoïd receptoren in de cerebrale cortex en het limbisch systeem Er bestaan natuurlijke cannabinoïden : anandamide (= arachidonyl ethanolamide) (herkomst: Sanskriet “ananda” voor gelukzalig) zij hebben tot taak de zenuwimpulsoverdracht te moduleren o.a. door verhoogde vrijstelling van dopamine = rol in psychische afhankelijkheid F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk

F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk Endocannabinoïden N-arachidonyl ethanolamine = anandamide (ananda: gelukzalig) 2-arachidonyl glycerol = 2-AG Dit zijn geen neurotransmitters stricto sensu  Er is enkel productie op vraag F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk

F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk Endocannabinoïden F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk

Cannabis : werkingsmechanisme Vroeger : omwille van lipidenstructuur verandering samenstelling van celmembraanstructuur Begin jaren ’90 : receptoren worden ontdekt : Zij behoren tot de superfamilie van receptoren met 7 transmembranaire fragmenten gekoppeld aan G proteïnen : Type 1 : CB1 : Centraal zenuwstelsel Type 2 : CB2 : sommige cellen van immuunsysteem. In het experimenteel onderzoek zijn voor elk van die twee receptoren specifieke inhibitoren aangemaakt (SR141716A en SR144528) F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk

F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk CB receptoren CB(1) receptoren : in de hersenen CB(2) receptoren : perifeer NonCB1-nonCB2 receptoren De actie van anandamide in muizen waarvan de CB1 receptoren werden geblokkeerd schijnt niet gemedieerd te zijn door vanilloid VR(1) receptoren Conclusie : er zijn naast CB1 en CB2 nog bijkomende receptoren aanwezig Centraal en perifeer! F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk

Endocannabinoïden, cannabinoïdreceptoren en genetica Identificatie van de genomische sequenties die coderen voor G-protein-coupled cannabinoid receptors (Cnrs) = GPCR Endocannabinoid signaal moleculen veranderen de activiteit van de GPCR en mogelijks ook de anadamide-gated ion channels zoals de vanilloid receptoren Deze genen kunnen een rol spelen in de vatbaarheid voor verslaving en andere neuro-psychiatrische aandoeningen F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk

EndoCB en THC zijn geen klassieke neurotransmitters EndoCB functioneren als retrograde synaptische boodschappers Zij worden vrijgesteld uit de postsynaptische neuronen en gaan achterwaarts naar de presynaptische neuronen waar zij de CB receptoren activeren die op hun beurt neurotransmitter vrijstelling blokkeren (dopamine) Dit mechanisme ligt aan de basis van geheugen- en herkenningsstoornissen alsook pijnperceptie F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk

Effect op ionenkanalen Via een het subtype proteïne G nl. Gi/o inhiberen de CB receptoren het adenylcyclase  cAMP CB1 receptoren activeren ook sommige K-kanalen en inhiberen sommige Ca-kanalen met afname van neuronale prikkelbaarheid Eveneens een verklaring voor inhiberend effect op vrijstelling van neurotransmitters zoals dopamine F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk

F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk

F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk Werking op de mens (1) Angstwerend Kalmerend Pijnstillend Eetlustopwekkend Psychedelisch Lage acute toxiciteit F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk

F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk Werking op de mens (2) Op het humeur : Belangrijkste reden voor het recreatief gebruik is het euforiserend effect of het « high » zijn. De angst gaat weg, alertheid en spanningen verdwijnen, en de sociale inleving neemt toe. Dysforie kan ook optreden : extreme angst, paniek, paranoia en psychose. Vooral bij beginners en psychosociaal kwetsbare mensen. F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk

F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk Werking op de mens (3) Effect op perceptie : Kleuren worden intenser muziek levendiger emoties worden dieper beleefd en worden betekenisvol Ruimte- en tijdsbeleving zijn verstoord In hogere dosis treden hallucinaties op F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk

F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk Werking op de mens (4) Effect op cognitieve en psychomotrische vaardigheden ( = verkeer!) vertraagde reactie motorische incoördinatie Defecten in het korte-termijn-geheugen concentratie moeilijkheden gebrekkige uitvoering van complexe taken die bijzondere aandacht vragen. ...en dit reeds na 5 tot 10 mg THC! F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk

Cannabis en rijvaardigheid talrijke publicaties hebben de relatie aangetoond tussen het cannabis gebruik en manke rijvaardigheid (risico 2 x hoger) geen alcohol werd aangetoond bij 70-80% van de fatale auto-ongevallen met een positieve test op Cannabis. na alcohol het meest aangetoond bij chauffeurs betrokken bij fatale ongelukken Het effect van cannabis wordt verhoogd door simultaan gebruik van alcohol In de luchtvaart : « landing misjudgment » ge-associeerd met cannabisgebruik F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk

Cannabis en rijvaardigheid controle op de weg De procedure Routine controle of observatie rijgedrag “Klinisch” onderzoek van bestuurder door politie Verzoek tot aflevering van urinestaal Zo positief afname van bloedstaal door arts Bloedstaal wordt naar labo gebracht met nodige papieren Resultaat onderzoek naar Politieparket Drempel : 2.0 ng THC/ mL plasma F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk

Cannabis en rijvaardigheid Bepaling in het laboratorium Bereiding plasma Toevoegen THCd3 als IS Extractie Aanconcentratie Silylering (BSTFA/TMCS) GC MS-MS Monitoring m/z 386/389 en m/z 371/374 Calibratiecurve: 0 tot 50 ng/mL LOD : 0.2 ng/mL LOQ : 0.8 ng/mL F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk

Chronisch gebruik en effecten op lange termijn De vaardigheden van zware chronische gebruikers blijven verstoord, ook wanneer zij niet recent gerookt hebben! Een gebrek aan aandacht, geheugen en de mogelijkheid om complexe processen te beheersen kan weken tot jaren aanhouden na het stoppen van gebruik! Of dat ook een permanente dysfunctie blijft optreden is nog onvoldoende bewezen. F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk

Tolerantie, afhankelijkheid en abstinentie Er bestaat een abstinentiesyndroom na cannabis gebruik !! rusteloosheid slapeloosheid angst agressie gebrek aan eetlust bevingen (tremor) En dit na het gebruik van 180 mg THC per dag gedurende 11 tot 21 dagen F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk

Cannabis en de bloedsomloop Tachycardie tot 160/min Dilatatie van de bloedvaten en verlaging bloeddruk met THC is een potente CB1 receptor Dependente vasodilatator van de Coronaire en de cerebrale bloedvaten Roodheid van ogen en oogleden F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk

Cannabis en het ademhalingsstelsel buiten nicotine zijn alle andere bestanddelen van tabak aanwezig de teer is meer kankerverwekkend meer CO produktie (5 x!) hogere temperatuur geen filter! bronchitis en emphyseem ( 5x meer) F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk

Cannabis en het ongeboren leven Chronisch gebruik is schadelijk voor moeder en kind NAS : Neonataal AbstinentieSyndroom Nog verder studiewerk is nodig F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk

F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk Cannabinoïden en endocannabinoïden farmacologische aspecten medische toepassingen F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk

Toepassingen in de neurologie (1) Bewegingsstoornissen WAAROM BELANGRIJK IN DE NEUROLOGIE? Overvloed aan CB1 receptoren in HERSENEN en meer specifiek in de Striato-nigrale neuronen Striato-pallidale neuronen Activering van CB1 receptoren : Modulering van de effecten van de D2-dopamine receptoren F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk

Toepassingen in de neurologie (2) Syndroom van Gilles de la Tourette Bij SGT wordt een hyperactiviteit vermoed van de nigro-striatale en de meso-cortico-limbische dopaminerge neuronen. Bij behandeling van sommige patiënten met THC worden niet alleen de tics maar ook de gedragsstoornissen verbeterd. F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk

F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk Toepassingen in de neurologie (3) Dyskinesieën bij behandeling van de Ziekte van Parkinson Dyskinesieën bij langdurig gebruik van L-DOPA. Resultaten van gebruik van nabilon (marinol): Significante vermindering van de intensiteit en de duur van de dyskinesieën in het begin en het einde van de dosis. F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk

Toepassingen in de neurologie (4) Multipele sclerose Tegenstrijdige gegevens : Sommige patiënten vertoonden een verbetering van de posturale component van de bevingen. Andere vertoonden een verergering van het cerebellair syndroom. Maar uit het dierexperimenteel onderzoek volgt dat de concentratie van endocannabinoïden in de hersenen en het CSV van MS-muizen is beduidend hoger is dan bij gezonde muizen. F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk

Toepassingen in de neurologie (5) Cerebrale ischemie Behandeling van cerebrale ischemie en traumatische hersenschade : Door vermindering van excito-toxiciteit CB1 receptoren verminderen ook de vrijstelling van neurotransmitters zoals het glutamaat  met een neuroprotectief effect als gevolg (Dexanabinol=HU-211) Cannabinoïden beletten het afsterven van neuronen en zouden de symptomen van neurodegeneratieve ziekten dragelijker maken F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk

Toepassingen in de neurologie (6) Behandeling van pijn Werking op de CB1 receptoren in de pijnmodulerende centra van de hersenen : Tonsilla cerebelli Thalamus Zone rond de aqueductus Daarom zou THC effectief fantoompijnen kunnen bedwingen F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk

Toepassingen in de neurologie (7) Andere Glaucoom stimulatie afvloeien van voorkamervocht in het oog Onderdrukken van braakneigingen bij patiënten onder chemotherapie “Aids related anorexia” : 2 x 2.5 mg Marinol/dag : toename eetlust F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk

Toepassingen in de neurologie Besluit Door de opheldering van het werkings-mechanisme van de CB receptoren is de potentieel geneeskrachtige werking van THC en de anandamides bewezen. Het toekomstig onderzoek zal zich toespitsen op de ontwikkeling van stoffen die in staat zijn de degradatie van de endocannabinoïden te blokkeren met een meer “fysiologische “stimulatie van de CB receptoren als einddoel. = inhibitoren van vetzuuramide hydrolasen  modulatie van emotionele toestand  toepassing in de angstwerende therapie F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk

Gedoogbeleid en coffeeshops Is Nederland dan het goede voorbeeld? voordeur : legaal achterdeur : illegaal F.Martens, Laboratorium, AZ Groeninge, Kortrijk