puberteitstoornissen Prof dr Jean De Schepper Adolescenten Endocrinologie UZ Brussel

Indeling puberteitstoornissen Aanvang: vervroegde/verlate puberteit Tempo: versnelde/vertraagde/gestopte Sequentie: premature menarche/primaire amenorroe/premature pubarche/premature telarche/prepubertaire gynecomastie Omvang /Symmetrie : micropenis - cliteromegalie – asymmetrische borstontwikkeling - asymmetrische testisgroei Meestal om stoornissen in de aanvang; late meer dan vervroegde Grote inertindividuele variatie in het tempo van de puberteit : verschil tussen normaal en abnormaal moeilijk te meaken Van begin borst- menarche : 2.4 (1.1jaar) Van begin test tot volwassen volume : 3.3 (1.8) In de kliniek is het vaak moeilijk om een vervroegde puberteit van een partiele vormen te onderscheiden = variaites in sequentie van de verscheidene ontwikkelingsfases.

Normale timing

Alarmtekens bij het meisje Adoptie uit buitenland M2 < 6 jaar Menarche bij minimale borstontwikkeling (B2, B3) Virilisatietekens Virilisatietekens Neurologische /oftalmologische klachten Ondervoeding Geen menarche 5 jaar na B2

Alarmtekens bij de jongen G2< 6 jaar Penisgroei zonder testisvergroting Unilaterale testisvergroting Neurologische /oftalmologische klachten Orchidopexie Anosmie Geen volwassen testisvolume 4 jaar na G2

Vervroegde puberteit titel 4-4-2017

Vervroegde puberteit : definitie Puberteitsontwikkeling voor het 8e jaar bij het meisje en voor het 9e jaar bij de jongen Testisvergroting ( ≥ 2.5cm/4ml) en penisvergroting bij de jongen Borstklieropzetting en groeiversnelling bij het meisje In de laatste decenia heeft men een vervroeging vzan de eerste pubertaire tekens vastgesteld- eerder te wijten aan overvoeding en versnelde gewichtstoename De leeftijd van menarche is wel niet veranderd : 13 jaar Noteer wel dat er raciale verschillen in de puberteitsaanvang bestaan

Vervroegde puberteit : algemeen Vooral bij meisjes voorkomend (5x frequenter) Eerder zeldzame pathologie- meestal van centrale oorsprong: vervroegde re-activatie van de pulsatiele GnRH afscheiding Centrale pubertas praecox : meestal idiopathisch bij het meisje; hersentumor bij de jongen in 50% Basale hormonologie niet betrouwbaar in diagnostiek: de GnRH test maakt het verschil tussen een centrale en een pseudo pubertas praecox

Vervroegde puberteit : klinische indeling Volledig klinisch tableau met versnelde groei en botmaturatie en toegenomen seksuele steroïden Echte pubertas praecox Pseudo-pubertas praecox Onvolledig klinisch tableau met geen versnelde groei en botmaturatie en geen toegenomen seksuele steroïden Premature telarche Premature pubarche

Pubertas praecox: etiologische indeling Echte (centrale) pubertas praecox: gonadotrofine afhankelijk steeds vergroting van testis/ovaria steeds iso-seksuele ontwikkeling GnRH test: toegenomen LH/FSH Pseudo-pubertas praecox: niet-gonadotrofine afhankelijk geen belangrijke vergroting van testis/ovaria iso/hetero-seksuele ontwikkeling GnRH test: onderdrukte LH en FSH respons

Echte Pubertas praecox:oorzaken GnRH gereguleerde gonadotrofine afscheiding Idiopatisch (soms familiaal, bij adoptiekinderen) Hersentumoren thv hypothalamus/pinealisklier (glioma/hamartoma) Congenitale hersenafwijking (arachnoidale cyste,hydrocefalie) Post infectie/trauma/chirurgie/radiotherapie van de hersenen Niet-GnRH gereguleerde gonadotrofine (hCG) afscheiding Teratoma/germinoma (hersenen/mediastinum) Hepatoblastoma

Centrale pubertas praecox

Pseudo-Pubertas praecox:oorzaken Endogene seksuele steroïden afscheiding Gonadale tumoren (granulosacel/Leidigcel tumor) Ovariële cyste Testotoxicose (LH receptor genmutatie) McCune Albright syndroom (activerende Gsα1genmutatie) Bijniertumoren (androgeen/oestrogeen producerende) Late vorm van congenitale bijnierschorshyperplasie (geeft virilisatietekens bij het meisje) Hypothyroidie (TSH stimulatie van de FSH receptor) Exogene seksuele steroïden toediening Hormoonpreparaten (oraal/dermaal) McCune : botafwijking ( polyostotische fibreuze dysplasie;typische café-au-laitvlekken, autonome hormoonafscheiding( autonome ovariumcyste, hyperthyroidie,cushing, gigantisme) Bijniertumoren zijn zeldzaam ; als oestrogeen bij jongen : gynecomastie Als bij meisje : virilisatie Bij testicose is er wel testishypertrofie omdat LH de spermatogenese stimuleert. Ook bij hypothyroidie Cong bijnierschorshyperlasie is een frequente oorzaak van virilisatie Bij late behandeling vaak geassocieed met een centrale puberteit door versnelde rijping van de androgenen

Congenitale bijnierhyperplasie

Mc Cune Albright syndrome

Premature telarche Geïsoleerde borstontwikkeling – vaak rond 1-3 jaar of 6-8 jaar Normale groeisnelheid en botmaturatie Folliculaire cysten op echografie; verhoogde FSH/LH respons bij GnRH test Meestal spontane regressie rond 3 jaar bij start op zuigelingen-peuterleeftijd Soms overgang naar vroeg-normale puberteit bij aanvang rond 6-8 jaar.

Premature telarche

Premature pubarche Geïsoleerd voorkomen van pubisbeharing Soms geassocieerd met acné, vettige huid en hoofdhaar, zweetgeur en lichte botmaturatie voorsprong (=versnelde adrenarche) Meer bij dysmatuur of prematuur geboren kinderen voorkomend Vaak voorloper van het polycystisch ovaria syndroom bij de vrouw / vroegtijdige kaalheid bij man

Premature pubarche

Premature menarche Zeer zeldzaam Normale gonadotrofines-seksuele steroïden Vaak spontane regressie Te onderscheiden van recidiverende ovariële cysten(McCune Albright syndroom)

Prepubertaire gynecomastie Zeldzaam Normale gonadotrofines-seksuele steroïden Te onderscheiden van oestrogeenproducerende tumor – verhoogde aromatase activiteit

Prepubertaire gynecomastie titel 4-4-2017

Differentiële diagnostiek Te vroege borstontwikkeling: Adipomastie Onderliggend gezwel of misvorming bv. hemangioom, Te vroege testesontwikkeling: Bilaterale hydrocoele Macro-orchidisme (Fragiel X syndroom)

Te vroege borst/testesontwikkeling : anamnese Leeftijd van menarche en puberteitsaanvang bij ouders en grootouders Adoptie uit buitenland ( Meisjes uit India, Ethiopië) Voorgeschiedenis van hersenaantasting (meningitis,hydrocefalie, bestraling) Medicatiegebruik (ook bij ouders : testosteronegel bij vader) Geassocieerde tekens van puberteit : groeiversnelling-pubisbeharing-zweetgeur- emotioneler gedrag bij beide geslachten en leucorhee bij meisje - erecties bij jongen Systeemanamnese ( versnelde gewichtstoename, hoofdpijn, visusklachten)

Te vroege borst/testesontwikkeling: lichamelijk onderzoek Gestalte, gewicht Bloeddruk/polsslag Pubis/okselbeharing Tepel- en areolavergroting/verkleuring bij meisje Penisontwikkeling/ testisverharding bij jongen Café-au-lait vlekken Schildkliervergroting Buikmassa

Te vroege borst/testesontwikkeling :bijkomende onderzoeken Opstellen en interpretatie van de groeicurve Radiografie van de li hand en pols Ochtend Hormoonbepalingen van LH,FSH,estradiol,DHEAS,17-OH progesterone, IGF-1,TSH,FT4,PRL GnRH test Echografie van het kleine bekken MRI hersenen bij centrale pubertas praecox

Gevolgen van pubertas praecox Gedragsproblemen ( sociale isolatie, depressie) Kleine volwassen eindgestalte Lichaamsdysproportie ( korte ledematen) Risico op seksueel misbruik & tienerzwangerschap van het meisje Verhoogd risico op borstkanker bij het meisje

Frequente oorzaken van vervroegde borstontwikkeling Premature telarche Idiopathisch centralepubertas preacox (vaak familiaal gebonden) Centrale pubertas praecox na adoptie Hydrocefalie Hamartoom tuber cinereum

Frequente oorzaken van vervroegde testesontwikkeling Idiopathisch centrale pubertas praecox Hypothalamisch tumor ( astrocystoom, germinoom, opticus glioom) Hamartoom tuber cinereum Centrale pubertas praecox na laattijdige diagnose van congenitale bijnierschorshyperplasie Hydrocefalie, arachnoidale cyste

Pubertas praecox:behandeling Centrale werking GnRH analogen (Decapeptyl SR IM/10-12weken) Perifere werking Anti-oestrogenen Anti-androgenen Aromatase blokkers

Verlate puberteit

Verlate puberteit:definitie Afwezige puberteitsontwikkeling op 13,5 jaar bij het meisje en 14 jaar bij de jongen Testisvergroting (≥ 2.5cm/3ml) en penisvergroting bij de jongen Borstklieropzetting en groeiversnelling bij het meisje

Verlate puberteit: algemeen Tamelijk frequente pathologie in vergelijking met vervroegde puberteit Vooral bij jongens voorkomend; meestal geassocieerd met een constitutioneel vertraagde lengtegroei of in het kader van een chronische ziekte Meestal van centrale oorsprong: verlate re-activatie van de GnRH afscheiding. In sommige gevallen aangeboren stoornis in de GnRH afscheiding (associatie met micropenis/cryptorchidie) Als gonadale pathologie : bij de jongen associatie met gynecomastie bij het meisje associatie met opvliegers Diagnostiek door basale gonadotrofine gehaltes igv botmaturatie van 12-13 jaar : differentiatie tussen hypothalame/hypofysaire (lage gonadotrofines) en gonadale oorzaak (hoge gonadotrofines).

Pubertas tarda : oorzaken Hypothalamisch/hypofysaire pathologie ( hypogonadotroop hypogonadisme) - Transitoir - Permanent Gonadale pathologie ( hypergonadotroop hypogonadisme) Bij de jongen ; als centrale oorzaak geen gynecomastie; wel als periffer : hoge FSH stimuleet de aromatse

Transitoir hypogonadotroop hypogonadisme : oorzaken - constitutioneel - chronische ziekte (mucoviscidose, coeliakie, ziekte van Crohn,…) - intense sportbeoefening - ondervoeding (anorexia nervosa) - endocriene stoornis (hypothyroidie,hyperprolactinemie, hyperandrogenemie, hypercorticisme (endo-exogeen))

Permanent hypogonadotroop hypogonadisme : oorzaken Aangeboren : stoornis in de aanleg GnRH neuronen/gonadotrope cellen -Kallmann syndroom : associatie met anosmie -Septo-optische dysplasie : associatie met visusstoornis stoornis in de GnRH of gonadotrofine aanmaak of secretie -Idiopatisch -GnRHR-gendefect -LH gendefect bij de man, FSH gendefect bij de vrouw -Dax-1 gen defect : associatie met bijnierschorshypoplasie -GPR54 gen en kisspeptide gen defect -Genetische syndromen (Prader-Willi, CHARGE) Verworven : -tumoren (craniopharyngeoma;glioma, prolactinoma) -hemochromatose,sarcoidose,histiocytose -na bestraling,trauma,chirurgie vd hersenen De X gebonden vorm van Kalmann is tgv mutatie van Kal gen – codeert voor anosmin-1 een glycoproteine – van belang in de neuronale migratie van de GnRh en olfactorische neuronen ook in de cerebellum en nier HESX1 geeft aanleiding tot sod en een gecombineerde hypofysaire insuff) GPR54 is een G protein receptor voor kisspeptide 1 Coloboma, heart disease, atresia choanae, retarded growth and devlopment, genital hypoplasia, ear anomalies

CHARGE syndroom Coloboma Heart defect Atresuie van de chaoana Reatdation of growth and puberty Genitale afwijkingen Ear afwijkingen 1/10000 sporadisch

Hypergonadotroop hypogonadisme : oorzaken Jongen: aangeboren: - Anorchie/ test.dysgenesie (46XY/45X0) verworven: - Testisatrofie na orchidopexie, na bestraling,chemotherapie, infectie(bof) Meisje : aangeboren: - Turner syndroom (45X0) - Ovariële dysgenesie ( 46XX, vaak autos.recessief; 46XY, vaak tgv SRY genmutatie) - Enzymstoornis in de estradiolsynthese - Prematuur ovarieel falen (POF gen) - Genetisch syndroom verworven: - Na chirurgie,chemotherapie en/of bestraling - Auto-immuun Anorchie kan te wijten zijn aan een bilaterale torsie ( vanishing testes syndroom) – anders zou dit aanleiding geven tot een intersexuele status) Enzymstoornissen in de testosterone geven eerder een intersex status Mixed gonadale dysgenis zeer variabel fenotype van intersex tot mannelijk uiterlijk met micropenis en infertiliteit – risico situatie voor gonadale tumors LH receptor defect en FSH receptor geeft amanorhee bij de vrouw 17 hydroxylase/17 ,20 lyase defect ggen puberteit bij het meisje; aromatase defect geeft tevens virilisatie

Constitutioneel verlate puberteit Meest frequente oorzaak van verlate puberteit bij de jongen Familiale geschiedenis van verlate puberteit; negatieve systeemanamnese (uitsluitingsdiagnose) Geassocieerde vertraagde groei en verlate botmaturatie (< 13 jaar) Kortdurige behandeling met testosterone (vb Sustanon 100mg IM per maand ( 3-6 maanden) verantwoord igv psychologische weerslag Testesvergroting na stop van de behandeling steeds na te gaan (diagnose van een permanent hypogonadisme) Onderscheid met geiosleerd gonadotrifine tekort : de adrenarche is vaak bij constitutioneel verlaat en normaal bij geisoleerd gonadotrofine tekort Vaak micropenis en cryptochide als aangeboren tekort Test ochend > 20µg/L wijst op puberteit

Uitblijven van borst/testesontwikkeling: anamnese leeftijd menarche/groeispurt bij ouders/ andere kinderen a(hyp)osmie /steriliteit bij verwanten aangeboren hersenafwijkingen, unieke nier voorgeschiedenis van orchidopexie, schisiscorrectie voorgeschiedenis van hersenaantasting (meningitis,hydrocefalie, bestraling) gekende chronische ziekte

Uitblijven van borst/testesontwikkeling: anamnese competitie sport, ballet lengtegroei gewichtstoename voedinginname reukvermogen hoofdpijn, visusklachten galactorhee

Uitblijven van borst/testesontwikkeling fysiek onderzoek Gestalte, gewicht Bloeddruk, polsslag Dysmorphisme Voedingsstatus : onderhuidse vetlaag Pubisbeharing Tepelverlies Schildkliervergroting Cryptorchidie

Uitblijven van borst/testesontwikkeling bijkomende onderzoeken Opstellen en interpretatie van de groeicurve Radiografie van de li hand en pols (botleeftijdbepaling) Screenend bloed en urine onderzoek naar systeemziekte en malabsorptie Ochtendhormoondosages: LH,FSH,E2,T TSH,FT4, PRL,IGF-1,DHEAS GnRHanaloog test bij lage LH,FSH waardes Karyotypering bij hoge LH,FSH waardes

Frequente oorzaken van uitblijven borstontwikkeling Constitutioneel verlate groei en puberteit Intensief sporten Anorexia nervosa Turner syndroom Primair ovarieel falen Aangeboren gonadotrofine tekort

Frequente oorzaken van uitblijven van testesontwikkeling Constitutioneel verlate groei en puberteit Aangeboren gonadotrofine tekort (idiopatisch, Kallmann syndroom) Ziekte van Crohn Gonadaal falen na bilaterale orchidopexie

Gevolgen van pubertas tarda Mindere spierontwikkeling & sportprestaties Psychologisch ongemak ( isolatie, gering zelfbeeld) Abdominale vetopstapeling Blijvende lichaamsdysproportie (eunuchoide lichaamsbouw) Onvoldoende botmineralisatie

Pubertas tarda: behandeling Testosterone preparaat: *Sustanon 250 ®: startdosis 25 mg/14dagen IM *Testocaps ®: 1capsule/dag PO Oestrogeen preparaat : * Ethinylestradiol: startdosis: 2µg/dag PO