eindelijk is er wat nieuws! ITP eindelijk is er wat nieuws!

Mw V, 1971 1981 ITP, waarvoor prednison: korte CR 1982: splenectomie: korte CR 1989: verbloedingsshock bij hypermenorrhoe 1992: grote intracraniele bloeding Rituximab, mycofenolaat mofetil, dexamethason, ciclosporine, azathioprine, IVIG, vitamine C

Pathofysiologie

Symptomen Neylon et al, BJH 2003 Geen symptomen: 29% Purpura: 59% Ernstige bloeding: 12%

Bleeding

Epidemiologie Gernsheimer 2008

ITP naar geslacht Gernsheimer 2008

Toch meer bij vrouwen? Michel, Eur J Haematol 2009

Diagnose Per exclusionem Geïsoleerde trombopenie Normale uitstrijk Andere oorzaken uitgesloten (o.a. medicatie)

Specifieke diagnostiek? PIFT Weinig sensitief, wel redelijk specifiek Kan gebruikt worden om effect therapie te beoordelen Trombopoietine (TPO) Onderscheid tussen aanmaak- en afbraakstoornis ‘Reticulated platelets’ Jonge plaatjes, weinig zinvolle test in ITP

DD Verminderde aanmaak Virale infecties (EBV, CMV, HIV) Amegakaryocytaire trombopenie Alcohol, vit B12 deficiëntie Verdunning Pseudotrombopenie (EDTA) Zwangerschap Verhoogde afbraak ITP DIC HITT, kinine, Depakine Allo-immuun trombopenie TTP/HUS HELLP Anti-fosfolipiden syndroom HIV

Beenmergonderzoek? Kinderen: Geen invloed op diagnose/beleid Volwassenen: MDS? ASH: beenmerg bij ptn > 60 jr, pre-splenectomie en bij uitblijven respons

‘sterke’ trombo’s Slichter Annu Rev Med 1980;31:509-40

Bloedingsrisico “Major bleeding” < 10 · 109/L: 40% Jonger dan 40 → 0,4% per patiëntjaar Ouder dan 60 → 10-13% per patiëntjaar

Bleeding risk “Major bleeding” < 40 yr → 0,4% per patient year www.uptodate.com “Major bleeding” < 40 yr → 0,4% per patient year > 60 yr → 10-13% per patient year

Bloedingsrisico leeftijdsafhankelijk Cohen et al. Arch Intern Med 2000;160:1630

Levensverwachting Cohen et al. Arch Intern Med 2000;160:1630

Mortaliteit Rhodegiero 2008

Impact op QoL Michel, Eur J Haematol 2009

Behandelingsmodaliteiten ITP Cines and Blanchette NEJM 2002;346:995-1008

’Veilige’ getallen Tandarts Kiesextractie Kleine chirurgie Grote chirurgie Vaginale bevalling Sectio Spinale/epidurale anesthesie Algemene behandelindicatie 10 · 109/l 30 · 109/l 50 · 109/l 80 · 109/l

Ernstige (intracraniële) bloeding IVIG 1 dd 1 g/kg, 2 dagen Methylprednisolon 1 dd 1000 mg, 3 dagen Trombocytentransfusies Tranexaminezuur 4 dd 1000 mg (Plasmaferese ?)

Treatment strategy Cines and Bussel, Blood 2005;106:2244-51

Respons op 1e lijnstherapie Rhodegiero 2008

Splenectomy (n = 402) Thrombocytopenia-free survival

Verschil corticosteroiden en splenectomie Gernsheimer 2008

Respons en complicaties splenectomie Rhodegiero 2008

Anti-D bij ITP Scaradavou et al. Blood 1997;89:2689 N = 272 (124 kinderen, 148 volwassenen, 105 HIV +) Respons 72%

Responsduur

Chronische refractaire ITP

Vitamine C Brox et al. Brit J Haematol 1988 2 gram vitamine C per dag N = 11, 7 x CR, 2 x PR (bij 6 van de 7 monotherapie) Toename t½ Toename megakaryocyten stop herstart

Rituximab (MabThera®)

Werkingsmechanismen rituximab CDCC ADCC apoptose Gallegos Ruiz et al. Ned Tijdschr Hematol 2005;2:185

Indicaties rituximab ITP Cryoglobulinemie NHL CLL M. Waldenström Reumatoide arthritis HBV-geassocieerde polyneuropathie TTP B-ALL anti-fVIII antilichamen bij hemofilie A Cryoglobulinemie Chronische koude agglutininen AIHA EBV SLE Anti-fospholipiden syndroom Multipele sclerosis Myasthenia gravis Pemphigus vulgaris ITP enz enz enz … ?

Rituximab bij ITP splenectomy n=12 n=12 n=25 n=20 n=57

Rituximab Newland 2008

Stimulatie productie Bij sommige patiënten (30%?) is aanmaak trombocyten (ook) gestoord/niet verhoogd TPO-R stimulatie mogelijk effectief Gernsheimer 2008

TPO-R agonisten Romiplostim Wekelijks, subcutaan Amgen Geregistreerd in VS voor chronische therapie Eltrombopag GSK Dagelijks, oraal Geregistreerd in VS voor kortdurende therapie

AMG531, peptibody Bussel et al NEJM 2006;355:1672-84

AMG531, fase I Bussel et al NEJM 2006;355:1672-84

Resultaten AMG531 Stijging > 20 ∙ 109/l: 88% “At least doubling”: 94% Stijging trombo’s gedurende 1-4 weken Lijkt veilig Werkt snel Niet immuunsuppressief Lange-termijn effecten onbekend (1 x “myelofibrose”?) Bij 1 patient in beenmerg enige toename reticuline gezien

Effect romiplostim (AMG531) Kuter et al. Lancet 2008

Rescue therapy Kuter et al. Lancet 2008

Bijwerkingen, fase I onderzoek

Eltrombopag

Eltrombopag Newland 2008

Mw van E., 1961 1997 ITP: prednison: tijdelijke remissie 1998: laparosc. splenectomie: tijdelijke remissie 2003: rituximab: geen respons Kliniek: geen ernstige bloedingsneiging

Mw V., 1971 1981 ITP 1982 splenectomie 1989 verbloedingsshock bij hypermenorrhoe 1992 intracraniele bloeding 2004 rituximab: CR gedurende 5-6 maanden Verder: MPNS, ciclosporine, azathioprine, mycofenolaat mofetil, IVIG Kliniek: natte diathese

Andere TPO-R agonisten

Geen getal behandelen Stasi and Provan Mayo Clin Proc 2004

Conclusies Zeldzame ziekte, vaak chronisch beloop Mortaliteit laag Groot effect op QoL Splenectomie meest effectieve therapie (maar door veel patienten vaak geweigerd) Rituximab redelijk alternatief Nieuwe middelen op komst