FARMACOTHERAPIE BIJ PROBLEMATISCH GEBRUIK VAN ILLEGALE DRUGS CYCLUS HUISARTS EN DRUGS 18 januari 2005 UZ Gent Dr. Dany Motte Kliniek De Pelgrim - Oosterzele

INHOUD 1 Situering 2 Doelstellingen farmacotherapie 3 Psycho-analeptica / kickmiddelen - cocaïne - amfetamines 4 Psychodisleptica / tripmiddelen - cannabis - andere hallucinogenen 5 Psychiatrische co-morbiditeit 6 Psycholeptica / roesmiddelen - opiaten / opioïden 7 Benzodiazepines

2 Doelstellingen farmacotherapie INHOUD 1 Situering 2 Doelstellingen farmacotherapie 3 Psycho-analeptica / kickmiddelen - cocaïne - amfetamines 4 Psychodisleptica / tripmiddelen - cannabis - andere hallucinogenen 5 Psychiatrische co-morbiditeit 6 Psycholeptica / roesmiddelen - opiaten / opioïden 7 Benzodiazepines

1 Situering 1.1 Ontstaansfactoren Onderzoek naar - de kenmerken van de gebruiker - de kenmerken van het product - de kenmerken van de omgeving heeft de bedoeling om het samenspel tussen deze factoren te vatten en aanknopingspunten te zoeken voor het ontwikkelen van efficiënte preventie- en behandelingsstrategieën.

1.2 Meerdere concepten en modellen 1.2.1 Het 3 M-model Mens Middel Milieu

metabool neurotransmitter genetisch rolmodel stress beschikbaarheid traumatische events leeftijd geslacht etniciteit beroep sociale klasse stemmingsstoornissen angststoornissen persoonlijkheidsstoornissen

1.2.3 Neurotransmissiemodel (1/2) Mesolimbische dopaminerge baan = baan van beloning en bekrachtiging Er zijn veel natuurlijke reactiewegen die resulteren in het vrijgeven van dopamine gaande van intellectuele tot sportieve prestaties, van het genieten van een symfonie tot het beleven van een orgasme. Daartoe is een uitgebreide “apotheek” van natuurlijk voorkomende stoffen voorhanden.

1.2.3 Neurotransmissiemodel (2/2) Zelfgeproduceerde morfine/heroïne = endorfinen Zelfgeproduceerde cannabis = anandamide Zelfgeproduceerde nicotine = acetylcholine Zelfgeproduceerde cocaïne/amfetamine = dopamine Middelenmisbruik zou afhangen van het aantal dopaminereceptoren dat een individu heeft: onderzoek m.b.t. alcohol, cocaïne en amfetamines toont aan dat een zwakke initiële reactie voor een drug een hoog risico voorspelt voor misbruik en v.v.

Reinforcement: neurochemical systems (alcohol) Glutamate Excitatory Input Enkephalin or Dynorphin Inhibitory Neuron k Opioid Receptors Dopamine Receptors Enkephalin Inhibitory Neuron Dopamine Neuron GABA Neuron m Opioid Receptors REWARD GABA-A Receptors Alcohol: Neurochemical systems This is a diagram of a dopamine neuron (in yellow) originating in the VTA and projecting into the nucleus accumbens. These dopamine neurons are regulated by a variety of neurotransmitter systems: -excitatory NMDA systems (red) -inhibitory GABA neurons (green) -opioid neurons and receptors (blue) Alcohol is postulated to act by facilitating GABA-A function, by interacting with the GABA-A receptor, but at a site different from the GABA binding site or the benzodiazepine binding site. This leads to the activation of the VTA dopamine neuron. GABA Inhibitory Feedback GABA Inhibitory Neuron Presynaptic Opioid Receptors (m, d?) Ventral Tegmental Area (VTA) Nucleus Accumbens (NAc)

1.3 Multifactorieel en multicausaal Problematisch druggebruik laat zich niet in een éénduidig verklarings- of ontstaansmodel vatten omdat er sprake is van een complex samenspel van verschillende factoren en condities.

1.4 Definitie problematisch druggebruik Evolutief: aantal stadia van experimenteel gebruik tot totale afhankelijkheid. Complex: samenspel van meerdere factoren en invloeden. Meervoudig: vaak polydruggebruik en dubbele diagnose; gerelateerde problemen situeren zich op alle vlakken van het bestaan. Chronisch: gedragsverandering is een proces van vallen en opstaan; zelfs een goede motivatie kan recidieven niet steeds voorkomen.

1.5 Behandelingsmodellen Evenzeer er geen éénduidig verklaringsmodel voor problematisch druggebruik bestaat, bestaat er ook géén éénduidig behandelingsmodel. Problematisch druggebruik vereist in het algemeen een globale aanpak waarbij op verschillende disciplines een beroep wordt gedaan. Binnen de multidisciplinaire aanpak heeft ook de farmacotherapie zijn plaats maar slechts als onderdeel van een integrale psychosociale behandeling.

2 Doelstellingen farmacotherapie 3 Psycho-analeptica / kickmiddelen INHOUD 1 Situering 2 Doelstellingen farmacotherapie 3 Psycho-analeptica / kickmiddelen - cocaïne - amfetamines 4 Psychodisleptica / tripmiddelen - cannabis - andere hallucinogenen 5 Psychiatrische co-morbiditeit 6 Psycholeptica / roesmiddelen - opiaten / opioïden 7 Benzodiazepines

2 Doelstellingen farmacotherapie intoxicatie ontwenning hervalpreventie - substitutie - anti-craving - blokkeren middeleneffect - aversie psychiatrische co-morbiditeit somatische co-morbiditeit

- cocaïne - amfetamines INHOUD 1 Situering 2 Doelstellingen farmacotherapie 3 Psycho-analeptica / kickmiddelen - cocaïne - amfetamines 4 Psychodisleptica / tripmiddelen - cannabis - andere hallucinogenen 5 Psychiatrische co-morbiditeit 6 Psycholeptica / roesmiddelen - opiaten / opioïden 7 Benzodiazepines

3 Psychoanaleptica / psychostimulantia 3.1 Cocaïne 3.2 Amfetamines

3.1 Cocaïne (1/5) 3.1.1 Neurofarmacologische werking Zowel verhoogde vrijstelling als blokkering van de re-uptake van dopamine. Idem maar in mindere mate voor noradrenaline en voor serotonine.

3.1 Cocaïne (2/5) middelen: onderdrukken van craving. 3.1.2 Farmacotherapie 3.1.2.1 Bij detoxificatie Dopamine-agonisten o.v.v. anti-parkinson middelen: onderdrukken van craving. Gebeurde onderzoeken laten slechts beperkte resultaten zien met bromocriptine (Parlodel®) en pergolide (Permax®). Bovendien veel bijwerkingen!

Benzodiazepines: kort en in zo laag mogelijke 3.1 Cocaïne (3/5) 3.1.2.2 Bij angst en agitatie Benzodiazepines: kort en in zo laag mogelijke dosis. Na ontwenning: SSRI’s. 3.1.2.2 Bij craving na de ontwenning Anti-epileptica: carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, topiramaat... Zeer preliminaire bevindingen suggereren vermindering van cocaïnegebruik bij cocaïnedependentie.

3.1 Cocaïne (4/5) positieve studie bij alleen cocaïnedependentie Naltrexone: in combinatie met CGT één positieve studie bij alleen cocaïnedependentie doch géén effect bij gecombineerde alcohol- en cocaïnedependentie. Disulfiram: vnl bij combinatie alcohol-cocaïne. 3.1.3 Bij depressie Antidepressiva: TCA (desipramine) of venlafaxine (S en N re-uptake inhibitie, in mindere mate D).

Er is actueel onvoldoende evidentie om 3.1 Cocaïne (5/5) 3.1.2.5 Synthese Er is actueel onvoldoende evidentie om farmaca op een systematische wijze te gebruiken ter ondersteuning van ontwenning, reductie van de craving of behoud van de abstinentie bij cocaïnedependentie. Toekomst: vaccin?

3. 2 Amfetamines (1/3) Klassieke amfetamines (dextroamfetamine, 3.2.1 Neurofarmacologische werking Klassieke amfetamines (dextroamfetamine, methamfetamine, methylphenidaat): zowel verhoogde vrijstelling als blokkering van de re-uptake van dopamine en noradrenaline, in mindere mate ook van serotonine.

3. 2 Amfetamines (2/3) Vergelijkbaar met cocaïne maar weinig of geen 3.2.2 Farmacotherapie Vergelijkbaar met cocaïne maar weinig of geen onderzoek bij amfetamines. Bij psychose: meestal paranoïde psychose die goed reageert op klassieke neuroleptica (haloperidol). Bij depressie: TCA of venlafaxine. Bij angst en agitatie: benzodiazepines kort en in zo laag mogelijke dosis. Nadien SSRI’s.

3. 2 Amfetamines (3/3) Er is actueel onvoldoende evidentie om 3.2.3 Synthese Er is actueel onvoldoende evidentie om farmaca op een systematische wijze te gebruiken ter ondersteuning van ontwenning, reductie van de craving of behoud van de abstinentie bij amfetaminedependentie.

- andere hallucinogenen INHOUD 1 Situering 2 Doelstellingen farmacotherapie 3 Psycho-analeptica / kickmiddelen - cocaïne - amfetamines 4 Psychodisleptica / tripmiddelen - cannabis - andere hallucinogenen 5 Psychiatrische co-morbiditeit 6 Psycholeptica / roesmiddelen - opiaten / opioïden 7 Benzodiazepines

4 Psychodisleptica / tripmiddelen 4.1 Cannabis 4.2 Andere hallucinogenen - LSD - MDMA

4.1 Cannabis (1/4) De cannabisplant bevat > 400 verschillende 4.1.1 Neurofarmacologische werking De cannabisplant bevat > 400 verschillende psychoactieve stoffen (cannabinoïden) waarvan THC (delta-9-tetrahydrocannabinol) de belangrijkste is. Via cannabinoïdreceptoren o.m. activatie van de dopaminerge neuronen. In lagere dosis psycholeptisch, in hogere dosis psychodisleptisch (wanen, hallucineren).

4.1 Cannabis (2/4) Geen specifieke medicamenteuze behandeling. 4.1.2 Farmacotherapie Geen specifieke medicamenteuze behandeling. Zonodig symptomatisch. 4.1.3 Medicinale cannabis bij ziekten van het CZS? Multiple sclerose: meerdere studies (o.m. de Britse CAMS; n=660) besluiten dat er vooralsnog geen overtuigend wetenschappelijk bewijs is voor de effectiviteit van cannabis op spasticiteit en pijn bij MS.

Chronische pijn: systematische meta-analyse 4.1 Cannabis (3/4) Chronische pijn: systematische meta-analyse van de resultaten van cannabis op - pijn bij kanker - postoperatieve pijn - pijn van neurologische origine (MS, ruggenmergletsel) - pijn bij gastro-intestinale aandoeningen - pijn bij AIDS besluit dat er momenteel geen plaats lijkt voor de behandeling van pijn met medicatie op basis van cannabinoïden.

4.1 Cannabis (4/4) Syndroom van Gilles de la Tourette: één studie met n=24 over 6 weken besluit tot een lichte vermindering van de Tourette-gerelateerde klachten. Epilepsie: tegenstrijdige dierexperimentele bevindingen met zowel vermindering als toename van de frequentie van insulten. Synthese: het endocannabinoïd systeem vormt een aantrekkelijk aangrijpingspunt voor farmacotherapie maar vervolgonderzoek is nodig.

4.2 Andere hallucinogenen (1/2) 4.2.1 LSD (Lyserg Saure Diaethylamide) 4.2.1.1 Neurofarmacologische werking Complexe interactie met meerdere neurotransmittersystemen (DA, NA) maar toch vooral agonist van de 5HT2A-receptoren. 4.2.1.2 Farmacotherapie Geen specifieke medicatie. Symptomatisch. Bij “flash backs”: casuïstische rapporten suggereren sertraline, andere naltrexone.

4.2 Andere hallucinogenen (2/2) 4.2.2 MDMA (methyleendioxymethamphetamine, XTC) 4.2.2.1 Neurofarmacologische werking Snelle en sterke vrijzetting van serotonine, in mindere mate van dopamine en noradrenaline: hallucinogeen en psychostimulerend. 4.2.2.2 Farmacotherapie Geen specifieke medicatie. Symptomatisch.

5 Psychiatrische co-morbiditeit 6 Psycholeptica / roesmiddelen INHOUD 1 Situering 2 Doelstellingen farmacotherapie 3 Psycho-analeptica / kickmiddelen - cocaïne - amfetamines 4 Psychodisleptica / tripmiddelen - cannabis - andere hallucinogenen 5 Psychiatrische co-morbiditeit 6 Psycholeptica / roesmiddelen - opiaten / opioïden 7 Benzodiazepines

5 Psychiatrische co-morbiditeit 5.1 Algemeen (1/2) Co-morbiditeit is meer regel dan uitzondering. Amerikaans onderzoek toont aan dat de life time prevalentie van een willekeurige psychiatrische aandoening bij problematische gebruikers van illegale drugs bedraagt 53 %. Therapieresultaten i.h.a. minder gunstig.

5.1 Algemeen (2/2) Meest frequent: - ander middelenmisbruik (vooral alcohol), - affectieve stoornissen (vooral majeure depressie en bipolaire stoornis), - ADHD, - psychosen (vooral schizofrenie), - angststoornissen (vooral gegeneral. angst), - persoonlijkheidsstoornissen (APS en BPS).

5.2 Etiopathogenese (1/2) Etiologie is vaak onduidelijk o.w.v. complex geheel van factoren. Verschillende modellen: Psychiatrische stoornis Drugabusus zelfmedicatie Drugabusus Psychiatrische stoornis chronische intoxicatie Psychiatrische stoornis + drugabusus Gemeenschappelijke basis

5.2 Etiopathogenese (2/2) Psychiatrische stoornis drugabusus Psychiatrische stoornis Drugabusus

5.3 ADHD (1/4) - 6 tot 9 % van de kinderen 5 ♂/ 1♀; 5.3.1 Epidemiologie ADHD - 6 tot 9 % van de kinderen 5 ♂/ 1♀; - symptomen persisteren bij 10 tot 60 % (3 tot 5 % van de volwassen populatie); - hoge co-morbiditeit o.m. middelenmisbruik: - 15-40 % alcoholproblemen; - 10-30 % illegale drugproblemen; - farmacotherapie in de kinderjaren vermindert het risico op MM met ca. 50 %.

5.3 ADHD (2/4) Slechts als onderdeel van de multidisciplinaire aanpak! 5.3.2 Farmacotherapie Slechts als onderdeel van de multidisciplinaire aanpak! • Kinderen - methylphenidaat: 70 % gunstig effect; - clonidine vooral nuttig bij agressief en hyperactief gedrag en bij tics; - atomoxetine (hoogselectieve noradrenerge re-uptake remmer) blijkt zeer belovend maar nog niet in België beschikbaar. - TCA’s onder voorbehoud (EKG-controles).

5.3 ADHD (3/4) • Volwassenen Effecten van farmaca bij de volwassene zonder middelenmisbruik zijn vergelijkbaar met de effecten bij kinderen. Indien ADHD mét MM: 1-ste keus: - TCA’s: desipramine=Pertofran®, - bupropion = Zyban®, - (atomoxetine); 2-de keus: - MPH (orale inname vermindert de risico’s op abusus, de vormen met vertraagde vrijstelling zou dit risico nog verder beperken).

5.3 ADHD (4/4) SSRI’s hebben geen gunstig effect. MAO-I’s zijn matig werkzaam maar risico op bijwerkingen is groot. Andere TCA’s (imipramine, clomipramine) en venlafaxine tonen wisselende resultaten. 5.3.3 Synthese Amfetamines blijken zowel bij kinderen als bij volwassenen de eerste keuze bij de medicamenteuze behandeling van ADHD maar zijn tweede keuze indien ook MM.

5.4 Schizofrenie (1/6) - middelenmisbruik is de meest voorkomende 5.4.1 Epidemiologie - middelenmisbruik is de meest voorkomende comorbiditeit bij schizofrene patiënten: 40 tot 60 % misbruiken één of (vaker) meerdere middelen; - meest frequent wordt cannabis gebruikt; - net als in de algemene populatie lopen jonge mannelijke schizofrene patiënten meer kans.

5.4 Schizofrenie (2/6) schizofrenie: - slechtere prognose, 5.4.2 Weerslag van MM op het beloop van schizofrenie: - slechtere prognose, - meer ziekenhuisopnames, - hogere medicatiedoseringen, - slechtere therapietrouw, - meer kwetsbaar voor sociale disfunctie, - meer zelfmoordpogingen.

5.4 Schizofrenie (3/6) De psychotische comorbiditeit voegt enkele bijzondere kenmerken toe aan het verslavingsbeeld: - chaotisch, polymorf en opportunistisch middelenmisbruik, - beperktere motivatie, - beperktere toegang tot behandeling.

5.4 Schizofrenie (4/6) Slechts als onderdeel van een geïntegreerd 5.4.3 Farmacotherapie Slechts als onderdeel van een geïntegreerd overkoepelend totaalprogramma. Zelfmedicatiehypothese: schizofrenen zoeken specifieke middelen om welbepaalde ziekte symptomen en/of bijwerkingen van medicatie tegen te gaan.

Therapeutische interventie 5.4 Schizofrenie (5/6) Medicatiestrategieën om zelfmedicatie te↓ Symptoom/bijwerking Therapeutische interventie Extrapiramidale klachten Lagere dosis FGA   SGA Aanhoudende positieve ss Therapiecompliance controleren SGA overwegen Aanhoudende negatieve ss Nagaan of ze niet het gevolg zijn van het FGA of van een depressie Emotionele belasting Antidepressivum/benzodiazepine Stemmingsstabilisator Cognitieve disfunctie Benzodiazepines en anticholinergica verminderen

5.4 Schizofrenie (6/6) serotoninerge, adrenerge en histaminerge SGA’s blokkeren de dopaminerge, serotoninerge, adrenerge en histaminerge receptoren. Vooral de affiniteit voor de serotoninereceptoren zou middelenmisbruik bij schizofrenie verminderen. Risperidone = Risperdal (selectieve monoaminerge antagonist met sterke blokkering van serotoninerge en dopaminerge D2-receptoren eveneens van alfa 1-adrenerge en in mindere mate van H1-histaminerge en alfa 2-adrenerge receptoren). Quetiapine= Seroquel (blokkering van serotoninerge en dopaminerge D1 en D2 receptoren evenals van alfa 1-adrenerge en histaminerge receptoren met een lagere affiniteit voor alfa 2-adrenerge receptoren). Olanzapine = Zyprexa (affiniteiten voor 5HT2A/2C, 3, 6-serotonine-, D1, D2, D3, D4, D5-dopamine-, cholinerge muscarine, alfa1-adrenerge en histamine H1-receptoren) Clozapine= Leponex (idem maar vooral sterke D4 receptoraffiniteit).

5.5 Angststoornissen (1/6) 5.5.1 Epidemiologie - angstproblemen komen voor bij 6 % van de bevolking vanaf 15 jaar; - 2 maal zoveel bij vrouwen als bij mannen; - er is belangrijke comorbiditeit met o.m. MM; - er is een wat kunstmatige indeling (DSM-IV) in: - veralgemeende angststoornis, - fobie (specifieke, sociale), - paniekstoornis.

5.5 Angststoornissen (2/6) 5.5.2 Veralgemeende angststoornis • niet-medicamenteuze therapie: - CGT en relaxatietherapie. • medicamenteuze therapie: - hoge placeborespons (in soms > 50 %); - benzodiazepines: snel effect maar lijkt na enkele weken terug ↓; zo kort mogelijk en bij voorkeur BZD met langere halfwaardetijd (cave abusus);

5.5 Angststoornissen (3/6) pas na 2 à 3 weken zichtbaar effect; 5.5.2 Veralgemeende angststoornis - buspiron: werkzaam vanaf dagdosis van 30mg pas na 2 à 3 weken zichtbaar effect; meer bijwerkingen dan BZD (gastro-intest., neurologisch); minder sedatie en risico op afhankelijkheid; - antidepressiva: effect pas na enkele weken; meer bijwerkingen; geen verschil tussen TCA’s en SSRI’s;

5.5 Angststoornissen (4/6) - andere farmaca die theoretisch werkzaam 5.5.2 Veralgemeende angststoornis - andere farmaca die theoretisch werkzaam zouden kunnen zijn maar onvoldoende onderzocht werden: beta-blokkers, neuroleptica, hydroxizine, passiflora, valeriaan...

5.5 Angststoornissen (5/6) CGT en blootstellingstherapie is standaard. 5.5.3 Fobie • niet-medicamenteuze therapie: CGT en blootstellingstherapie is standaard. • medicamenteuze therapie: er is nauwelijks onderzoek gebeurd naar de werkzaamheid van medicatie: - SSRI’s zijn doeltreffend; - benzo’s: werkzaam bij veralgemeende sociale fobie maar niet bij podiumvrees; - TCA: niet onderzocht bij sociale fobie; - moclobemide (MAO-I) is ook effectief; - beta-blokkers: werkzaam bij podiumvrees.

5.5 Angststoornissen (6/6) C(G)T en blootstellingstherapie zijn 5.5.4 Paniekstoornis • niet-medicamenteuze therapie: C(G)T en blootstellingstherapie zijn werkzaam vanaf 3 à 6 weken en duurzaam. • medicamenteuze therapie: - AD: werkzaam maar risico op herval na stoppen (geen verschil TCA’s en SSRI’s); - BZD: werkzaam op korte termijn, op lange termijn niet voldoende onderzocht.