Centrum voor begeleiding van seropositieve kinderen Aids bij kinderen Philip Maes Elke De Belder Bart Peeters Myriam Willems Centrum voor begeleiding van seropositieve kinderen AZ Middelheim Kind en Gezin ZNA/ITG/UZA

Estimated number of children (<15 years) infected by HIV in 2003 Eastern Europ and Central Asia Western Europ North America 800 – 1 200 < 500 < 500 Eastern Asia and Pacific North Africa and Middle east 2 500 – 5 000 Caraïbes South and South-east Asia 5 000 – 9 000 8 000 – 12 000 32 000 – 58 000 Subsaharian Africa Australia ans New zealand Latin America 8 000 – 12 000 580 000 – 660 000 < 100 Total : 590 000 – 810 000

Inleiding West-Europa: +/- 2000 seropositieve kinderen incidentie daalt verder wegens ÷ vertikale tr. Oost-Europa: > 10.000 seropositieve kinderen incidentie stijgt verder

Definities hiv : human immunedeficiency virus aids : acquired immune deficiency syndrom onderscheid : seropositief en aids

Epidemiologie Aantal besmette kinderen: 1,5 miljoen, waarvan 90% in Sub-Saharisch Afrika Aantal aidswezen: 15 miljoen Aantal aids-affected: 50-150 miljoen Aantal HIV+ kinderen Vlaanderen: 50 Aantal affected kinderen VL: 500-1500

Horizontale transmissie Bloedtransfusie: historisch in België Horizontaal kontakt: Zoenen, knuffelen, kontakt met speeksel, bloed, tranen, stoelgang, urine, gebruik van toilet, bad etc Transmissie als onbestaand te beschouwen Universele voorzorgsmaatregelen

Diagnose ELISA Western Blott PCR virale lading

Vertikale transmissie

Bewijs van HIV infectie bij kind < 18 maand: HIV kweek en PCR 2X > 18 maand 2X serologisch zoals bij volwassenen

Ziektegeschiedenins Kinderen met korte overleving Ongeveer 20% van de kinderen, in utero besmet Gemiddelde overleving van 1 tot 2 jaar Kinderen met verlengde overleving Ongeveer 80% van de kinderen, perinataal of door BV besmet Gemiddelde overleving van 8-9 jaar

Kinderen met snelle evolutie Persisterende spruw Chronische diarree en FTT Polyadenopathie Chronisch hoesten Persisterende koorts Chronische dermatitis Hepatosplenomegalie Encefalopathie

Failure to thrive

Kinderen met snelle evolutie Recidiverende bacteriële infecties ( pneumonie, meningitis, sepsis) Pneumonie met Pneumocystis carinii Veralgemeende CMV infecties CD4 normaal Hoge virale lading.

PCP

PCP

PCP

PCP

PCP

Bactrim rash

PCP Incidentie eerste levensjaar zonder profylaxe : 7-20%, met profylaxe: 1,7% Hoge mortaliteit: > 50% Overleving na 1 jaar < 10% Onafhankelijk van de CD4 cellen tijdens het eerste levensjaar Ouderen kinderen zoals volwassenen

PCP Behandeling Profylaxie Co-trimoxazole 20 mg/kg/d IV 21 dagen Prednisone 2-4mg/kg/d ged.5 dagen O2, intubatie Profylaxie TMP-SMZ 5mg/kg/d 3 dagen per week

Kinderen met verlengde overleving Chronische fase Polyadenopatie Parotitis Chronische dermatitis LIP ( clubbing) Recidiverende bacteriële infecties Recidiverende zona Normale psychomotorische evolutie CD4 normaal Hoge virale lading de eerste 2 levensjaren, nadien lagere waarden hypergammaglobulinemie

Lymfocytaire interstitiële pneumonie Infilteratie van de longen door hyperplastische lymfefolikels Asypmtomatisch de eerste levensjaren, nadien evolutie naar longfibrosie, bronchëctasieën, hypoxie en ademnood Radiologisch lijkend op miliaire tuberculose. Pathognomonisch voor HIV infectie

LIP

LIP

LIP biopsie

Parotitis

Parotitis biopsie

Biopsie klier

Facialis parese

Kinderen met verlengde overleving Terminale fase ( na 8-9 jaar) Verdwijning van de polyadenopathie Persisterende koorts FTT en chronische diarre Encephalopathie PCP Infecties met atypische mycobacteriën Opportunistische infecties met Candida Andere opportunistische infecties Daling van gammaglobulinen en CD4 Zeer hoge virale lading

Clubbing LIP

Clubbing LIP

LIP bronchiëctasieën

LIP bronchiëctasieën

Vaccinatie van HIV+ kinderen Kinderziekten zijn potentiëel gevaarlijker bij HIV + kinderen Alle vaccins mogen gegeven worden behalve Sabin en BCG Immuunrespons afhankelijk van de immuunstatus van het kind Pneumokokken en griepvaccin omstreden.

Behandeling combinatietherapie ondersteunende behandelingen therapietrouw

Inleiding Highly Active Anti Retroviral Therapy (HAART) ø dramatische daling van de mortaliteit tgv. HIV infectie ø zeer kostelijk ø enorme impact op het gezinsleven ø grote variaties in het voorschrijfgedrag in Europa: gaande van 50% tot 97% in verschillende landen

Basisregels voor HAART in HIV + kinderen 1. Belang van klinische trials bij kinderen 2. Voorschrijven & opvolgen van HAART zo mogelijk best in gespecialiseerde centra door multidisciplinair team 3. Nauwe follow-up (klinisch/biochemisch/psycho-sociaal)

Basisregels voor HAART in HIV + kinderen 4. Aandachtspunten bij HAART: - interactie met andere (antiretrovirale) medikatie en voeding - ontwikkeling van resistentie en de planning voor nieuwe combinatietherapie bij klinisch falen - inschatten van de psycho-sociale draagkracht van het kind en zijn familie op zo’n zware & langdurige therapie

Wanneer starten met HAART ? Welke HAART starten ? Wanneer veranderen van HAART ?

Wanneer starten met HAART ? - Geen enkele gerandomiseerde trial is beschikbaar - De beslissing om al dan niet te starten is gebaseerd op: klinisch ziektestadium ? virale lading ? CD4% ? cfr.: CDC 1994 Revised classification system for HIV infection in children less than 13 years of age. - AIDS stadium of niet ? - Leeftijd ?

Theoretische argumenten voor VROEGE THERAPIE - Behoud/reconstitutie v/h immuunsysteem van naive/memory CD4 cellen - vertraagde ziekteprogressie naar AIDS of dood - virale lading gemakkelijker ondetecteer-baar en stopt de virale replicatie - verminderde drug toxiciteit in minder ver gevorderde ziekten - goed voor het gezin om “gezonde” kinderen te hebben - succesvolle behandeling verminderd de virale replicatie alsook de drugresistentie - actuele medikaties zijn erg krachtig en efficiënt LATE THERAPIE - aanzienlijke aftakeling van het immuunsysteem - de duur van een efficiënte therapie is onbekend - aantal kinderen die ondetecteerbaar worden is laag zelfs met HAART - hoe langer onder therapie, hoe meer toxiciteit - HAART brengt zware psycho-sociale lasten met zich mee in het gezin - grote kruisresistentie in antiretrovirale medikaties kunnen in de toekomst problemen leveren - optimaal gebruik van de verschillende medikaties zullen in de toekomst beschikbaar zijn

Tabel 1: In 1994 Gereviseerde HIV pediatrisch klassifikatie systeem: Immuun kategorieën gebaseerd op leeftijdsspecifieke CD4+ T-lymfocyten telling en percentage

Kategorie N: Niet symptomatisch Tabel 2: In 1994 Gereviseerde HIV pediatrisch klassifikatie systeem: Klinische kategorieën Kategorie N: Niet symptomatisch Kinderen die geen tekenen noch symptomen hebben tgv. HIV infectie of die enkel kondities hebben uit de lijst van Kat. A Kategorie A: Mild symptomatisch Kinderen met twee of meerdere kondities uit onderstaande lijst maar geen enkele uit de lijst van Kat. B en C. - lymfadenopathieën (³ 0.5 cm op meer dan twee plaatsen; bilateraal = 1 plaats) - hepatomegalie - splenomegalie - dermatitis - parotitis - recurrente of persisterende BLWI, sinusitis of otitis media

Kategorie B: Matig symptomatisch Tabel 2: In 1994 Gereviseerde HIV pediatrisch klassifikatie systeem: Klinische kategorieën Kategorie B: Matig symptomatisch Kinderen die andere symptomen hebben dan uit de lijst van Kat. A of Kat. C en die toe te schrijven zijn aan HIV infectie., zoals o.a.: - Anemie (<8gr/dl), neutropenie (<1000/mm³), of thrombocytopenie (<100000/mm³) ged. ³ 30 dd - bacteriële meningitis, pneumonie of sepsis (éénmalig) - candidiasis, orofaryngeaal persisterend voor > 2 mm bij kinderen van > 6 mm - cardiomyopathie - CMV infectie voor de leeftijd van 1 maand - diarrea, recurrent of chronisch - hepatitis, nephropatie - HSV stomatitis, recurrent (Bvb > 2 episodes/jaar) - HSV bronchitis, pneumonie of oesofagitis voor de leeftijd van 1 maand - Herpes Zoster(2 episodes of 2 verschillende dermatomen) - LIP - ... Kategorie C: Ernstig symptomatisch Kinderen met kondities uit de definitielijst van 1987 voor AIDS, met uitz. voor LIP

Tabel 3:Associatie base-line CD4 T-Ly % met lange termijn risico voor overlijden bij HIV geïnfecteerde kinderen

Tabel 4:Associatie baseline # HIV RNA kopieën met lange termijn risico voor overlijden bij HIV geïnfecteerde kinderen

Tabel 5:Associatie baseline # HIV RNA kopieën & CD4 T-Ly % met lange termijn risico voor overlijden bij HIV geïfecteerde kinderen

Tabel 6: Indikaties voor het starten van antiretrovirale therapie bij kinderen met HIV infektie Klinische symptomen geassocieerd met HIV infectie (cfr Tabel 2) Duidelijke immuunsuppressie, aangegeven door het absoluut # of % van CD4 T-Lymfocyten Leeftijd < 12 mm, onafhankelijk van de klinische, immuunologische of virologische toestand Voor asymptomatische kinderen ³ 1 jaar met een normale immuunstatus zijn er twee mogelijke opties: 1. Aanbevolen aanpak: Starten met R/ onafhankelijk de leeftijd of de kliniek 2. Alternative aanpak: Uitstel van R/ bij o.a. klinisch trage progressie, maar wel onder regelmatige follow-up Factoren die wel kunnen leiden tot het starten v/e R/: - Hoog of verhoogd # RNA kopieën - snelle daling van het # of % CD4 T-Ly - het ontwikkelen van klinische symptomen

Concensus Belgian National Pediatric Group < 6 mm of age: Start a treatment from the moment the infection has been confirmed by: - 2 positive elements: - Clinical status (Cat. C) - DNA-PCR - RNA-PCR - Culture - 2 positive virological results taken on 2 different samples

Concensus Belgian National Pediatric Group > 6 mm of age: decision to treat depends on clinical criteria and/or biological criteria - clinical: Cat. C and B (except 1 pneumonia) - immunological: - CD4 <20% if > 1y - CD4 <25% if < 1y -  abs. # CD4 ( >30% in <6months) - virological: - <1y: V.L. > 100.000 c/ml - >1y: V.L. > 150.000 c/ml

What HAART to start with ? Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors Non-Nucleoside reverse Transcriptase Inhibitors Protease Inhibitors

Table 7: Recommended antiretroviral regimens for initial therapy for HIV Infection in children STRONGLY RECOMMENDED: 1) 1 highly active PI (Nelfinavir or Ritonavir) + 2 NRTIs Recommended dual NRTI combinations: Most data in children: ZDV + DDI ZDV + D4T D4T + DDI Limited data in children: D4T + 3TC ZDV + DDC 2) For children who can swallow capsules: 1 NNRTI (Efavirenz / Sustiva®) + 2 NRTIs 1 NNRTI (Efavirenz / Sustiva®) + 1 NRTI + 1PI (Nelfinavir)

Table 7: Recommended antiretroviral regimens for initial therapy for HIV Infection in children RECOMMENDED AS AN ALTERNATIVE: 1) Experience in infants and children is limited: - NVP + 2NRTIs - ABC + ZDV + 3TC - Lopinavir/Ritonavir (Kaletra®) + 2 NRTIs or 1 NRTI & 1 NNRTI 2) For children who can swallow capsules: - IDV or SQV soft gel capsule + 2 NRTIs

Table 7: Recommended antiretroviral regimens for initial therapy for HIV Infection in children OFFERED ONLY IN SPECIAL CIRCUMSTANCES: Data are preliminary or inconclusive for use as initial therapy but may be reasonably offered in special circumstances: - 2 NRTIs - APV + 2 NRTIs or ABC

Table 7: Recommended antiretroviral regimens for initial therapy for HIV Infection in children NOT RECOMMENDED: - Any monotherapy - D4T + ZDV - DDC + DDI - DDC + D4T - DDC + 3TC

HAART bij kinderen Beschikken over dezelfde producten als volwassenen Doeltreffendheid afhankelijk van: Stadium ziekte Voorbehandeling en mogelijke resistentie Adherence Invullen van de basisvoorwaarden Multidisciplinaire begeleiding

1. HAART HAART, 95% therapietrouw noodzakelijk 50% succes is zeer goed universeel probleem motivatie if you try to get ideality, you get reality if you try to get reality, you get shit hit hard, hit early compliance - adherence - ? invalshoek : “leven met HIV”

2. HAART adherence slechte smaak van de medicatie ingewikkeld innameschema voedingsvoorschriften aantal pillen, grootte ervan bijwerkingen kind is niet op de hoogte van de diagnose

aanpassing van het leven aan het schema omgeving is niet op de hoogte van de diagnose behandelingsduur dagelijkse confrontatie met de ziekte dagelijkse strijd om de medicatie te geven gewijzigde motivatie als het kind fysiek beter is

kind is nog zeer jong en kan de noodzaak van medicatie niet begrijpen achteruitgang van de levenskwaliteit het weer nachtrust ruzie partner het seizoen gemoedsgesteldheid

Relatie arts- patient Relatie team-patient Opvang in het ziekenhuis Manier van functioneren van het multidisciplinair team Bereikbaarheid van het ziekenhuis Invloed van alternatieve geneesheren, genezers, religieuze leiders, geruchten in de gemeenschap

“Artsen moeten rekening houden met het feit dat patiënten dikwijls liegen, als ze vertellen dat ze hun medicatie genomen hebben.” Hippocrates (460-377 vc)