En orale antivirale profylactische therapie J.Nouwens Groep 309113 Herpes labialis En orale antivirale profylactische therapie J.Nouwens Groep 309113

De patiënt Een 18 jarige, vrouwelijke patiënte, die gemiddeld 4 maal per maand last heeft een koortslip. Het tijdig smeren van Zovirax heeft onvoldoende resultaat en de patiënte krijgt regelmatig een antivirale kuur. De patiënte vraagt of zij niet mag starten met een onderhoudsbehandeling voor de herpes labialis De herpes labialis bij deze patiënte was altijd redelijk uitgebreid. Daarnaast had auto-inocculatie plaatsgevonden en had ze daarnaast ook regelmatig last van een herpes genitalis. Naast de pijn, ondervond zij ook veel last op sociaal vlak van de herpes labialis.

Profylaxe bij herpes labialis? NHG-standaard: Herpes labialis  Geen informatie NHG website: Alleen bij zeer frequente en hinderlijke recidieven en na goede voorlichting kan in overleg met de patiënt een lange kuur van 3 tot 4 maanden worden overwogen. Geef dan aciclovir 2 dd 400 mg of valaciclovir 1 dd 500 mg NHG Farmacotherapie voor de huisarts: Bij zeer frequente en hinderlijke recidieven 2dd400mg aciclovir of 1dd500mg valacyclovir gedurende 3 maanden Profylaxe bij herpes labialis? Eerst maar even de gebruikelijke bronnen raadplegen! Ofwel de NHG standaarden, website, farmacotherapie voor de huisarts en het farmacotherapeutisch kompas. NHG website: Orale antivirale middelen worden bij overigens gezonde personen voor de behandeling en preventie van recidiverende herpes labialis niet aanbevolen. Alleen bij zeer frequente en hinderlijke recidieven en na goede voorlichting kan in overleg met de patiënt een lange kuur van 3 tot 4 maanden worden overwogen. Geef dan aciclovir 2 dd 400 mg of valaciclovir 1 dd 500 mg.

Profylaxe bij herpes labialis? Farmacotherapeutisch kompas: Valacyclovir: geen informatie Aciclovir:geen informatie Valciclovir/zelitrex Van Herpes zoster , Herpes genitalis, Preventie van herpes genitalis, Preventie van CMV-infectie en -ziekte staat de behandeling beschreven. Echter niet van herpis labialis. Aciclovir: Behandeling herpes simplexinfectie: Volwassenen en kinderen van 2 jaar en ouder: Oraal: 200 mg vijfmaal per dag iedere 4 uur, waarbij de nachtdosis komt te vervallen, gedurende 5 dagen. Kinderen: jonger dan 2 jaar: Oraal: 100 mg (2,5 ml suspensie) vijfmaal per dag iedere 4 uur gedurende 5 dagen. Een langer durende therapie kan nodig zijn. 3 maanden - 12 jaar: Maar geen profylactische behandeling. Mmmmmmm geen echt wetenschappelijk onderbouwd antwoord en geen NHG standaard . . . Tijd voor een PICO

PICO P patiënt met recidiverende herpes labialis I profylactisch orale antivirale therapie C placebo O geen of verminderde recidiverende herpes labialis

Zoekstrategie Gezocht op: Cochrane liberary, Pubmed, EMbase, NHG standaarden en website Zoektermen: Herpes labialis Mesh: herpes simplex, herpes labialis, antiviral agents, acyclovir en valacyclovir Gecombineerd met recurrent en prophylaxis Restrictie: systematic review, RCT en talen: Engels/Nederlands De Mesh term herpes labialis omvat ook colt sores en fever blisters! Samenvattingen van de artikelen werden gescreend op: beantwoorden van de vraagstelling en uitvoering van de onderzoeksmethode. Hieruit werden 13 artikelen geselecteerd en gelezen en beoordeeld of deze de vraagstelling beantwoorden en op de uitvoering van het onderzoek. De literatuurlijst van deze artikelen werd tevens doorgenomen om te bekijken of hier nog relevantie artikelen bijzaten. Tevens werden de literatuur bekeken, die op de NHG website stond voor relevantie. Cochrane liberary Herpes simplex  8 hits Herpes labialis  2 hits NHG standaard en website 21 artikelen Pubmed: "Herpes Labialis"[Mesh] AND "Antiviral Agents"[Mesh] prophylaxis  31 hits recurrent "Herpes Labialis"[Mesh] AND "Antiviral Agents"[Mesh] prophylaxis  24 hits recurrent "Herpesvirus 1, Human"[Mesh] AND "Antiviral Agents"[Mesh] prophylaxis  47 hits recurrent "Herpes Labialis"[Mesh] AND "Valacyclovir"[Mesh] prophylaxis  11hits recurrent "Herpes Labialis"[Mesh] AND "Acyclovir"[Mesh] prophylaxis  39 hits "Herpes Labialis"[Mesh] AND "Antiviral Agents"[Mesh]  86 hits Embase recurrent AND 'herpes labialis'/exp AND 'antiviral agents'/exp AND 'prophylaxis'/exp AND ([cochrane review]/lim OR [meta analysis]/lim OR [randomized controlled trial]/lim OR [systematic review]/lim)  2 hits 'recurrenct'/exp AND 'herpes labialis'/exp AND 'valacyclovir'/exp AND 'prophylaxis'/exp AND ([cochrane review]/lim OR [controlled clinical trial]/lim OR [meta analysis]/lim OR [randomized controlled trial]/lim OR [systematic review]/lim)  0 hits 'recurrence'/exp AND 'herpes labialis'/exp AND 'acyclovir'/exp AND 'prophylaxis'/exp AND ([cochrane review]/lim OR [controlled clinical trial]/lim OR [meta analysis]/lim OR [randomized controlled trial]/lim OR [systematic review]/lim)  2 hits

Zoekstrategie Cochrane liberary Herpes simplex  8 hits Herpes labialis  2 hits NHG standaard en website 21 artikelen

Zoekstrategie Pubmed: "Herpes Labialis"[Mesh] AND "Antiviral Agents"[Mesh] prophylaxis  31 hits recurrent "Herpes Labialis"[Mesh] AND "Antiviral Agents"[Mesh] prophylaxis  24 hits recurrent "Herpesvirus 1, Human"[Mesh] AND "Antiviral Agents"[Mesh] prophylaxis  47 hits recurrent "Herpes Labialis"[Mesh] AND "Valacyclovir"[Mesh] prophylaxis  11hits recurrent "Herpes Labialis"[Mesh] AND "Acyclovir"[Mesh] prophylaxis  39 hits "Herpes Labialis"[Mesh] AND "Antiviral Agents"[Mesh]  86 hits

Zoekstrategie Embase recurrent AND 'herpes labialis'/exp AND 'antiviral agents'/exp AND 'prophylaxis'/exp AND ([cochrane review]/lim OR [meta analysis]/lim OR [randomized controlled trial]/lim OR [systematic review]/lim)  2 hits 'recurrenct'/exp AND 'herpes labialis'/exp AND 'valacyclovir'/exp AND 'prophylaxis'/exp AND ([cochrane review]/lim OR [controlled clinical trial]/lim OR [meta analysis]/lim OR [randomized controlled trial]/lim OR [systematic review]/lim)  0 hits 'recurrence'/exp AND 'herpes labialis'/exp AND 'acyclovir'/exp AND 'prophylaxis'/exp AND ([cochrane review]/lim OR [controlled clinical trial]/lim OR [meta analysis]/lim OR [randomized controlled trial]/lim OR [systematic review]/lim)  2 hits Samenvattingen van de artikelen werden gescreend op: beantwoorden van de vraagstelling en uitvoering van de onderzoeksmethode. Hieruit werden 13 artikelen geselecteerd en gelezen en beoordeeld of deze de vraagstelling beantwoorden en op de uitvoering van het onderzoek. De literatuurlijst van deze artikelen werd tevens doorgenomen om te bekijken of hier nog relevantie artikelen bijzaten. Tevens werden de literatuur bekeken, die op de NHG website stond voor relevantie.

Gekozen artikel Valacyclovir for prevention of recurrent herpes labialis: 2 double-blind, placebo-controlled studies.Baker D, Eisen D. Cutis. 2003 Mar;71(3):239-42 Atrikel: 2 die eigenlijk redelijk goed voldeden aan de eisen. 1 was een systematic review de andere een RCT: 1. Herpes labialis. Worrall G. Clin Evid. 2005 Dec;(14):2050-7. Review 2. Valacyclovir for prevention of recurrent herpes labialis: 2 double-blind, placebo-controlled studies.Baker D, Eisen D. Cutis. 2003 Mar;71(3):239-42. Het eerste artikel uit clinical evidence bekijkt meerdere onderweroen, zoals behandeling bij eerste aanval en lokale of orale therapie bij recidiverende herpes labialis. Alleen bekijken ze hier het effect van de medicatie, als de eerste symptomen zich al presenteerde. Mijn PICO is echter gericht op het bekijken van de effecten van een onderhoudsmedicatie, dus profylaxe. Het tweede artikel beantwoordde dus meer mijn vraag. Critic punt: alleen valacyclovir werd onderzocht en er was sprake van een kleine populatie. Tijd besteding: Literatuur onderzoek (zoekstrategieen op pubmed, cochrane database, etc): 8 uur Artikelen: samenvattingen beoordelen, artikelen en literatuurlijsten doorlezen: 20 uur

Studie opzet Placebogroep 1 dd 1tablet Valacyclovir groep 1dd500mg Beide gedurende 4 maanden Bij herpes labialis binnen 8 uur telefonisch contact met arts Bij herpes labialis binnen 12 uur onderzoek door arts Bij herpes labialis 2dd500mg valacyclovir voor 5 dagen, waarna herstart eigen medicatie 1 maal per maand controle 1 maal per maand controle, waarbij lichamelijk onderzoek werd uitgevoerd en gekeken werd naar de therapietrouw en bijwerkingen. Alle patiënten die 1 maal of meer op de controle waren geweest werden meegenomen in de analyse.

Inclusie en Exclusie criteria 18 jaar en ouder Seropositief voor herpes simplex type 1 4 of meer HSV 1 laesies afgelopen jaar Exclusie Gebruik van medicatie tegen herpes 1 maand voor het starten van de studie Bij actieve herpes laesies Immunogecomprimenteerde patiënten of bij gebruik van immunocomprimerende medicatie Zwangeren Bij borstvoeding Herpes labialis met western blot

Beoordeling: validiteit Volgens Cochrane criteria RCT Dubbel geblindeerd Gerandomiseerd Placebo vs Valacyclovir Follow up en analyse 3 patiënten waren lost tof follow up en werden niet meegenomen in de analyse (placebo n=1, valacylcovir n=2) Validiteit beoordeling Volgens de cochrane criteria: Was de toewijzing van de interventie aan de patienten gerandomiseerd? Ja, de titel zegt al voldoende: Two randomized, double-blind, placebo-controlled, single-center studies. De randomisatieprocedure word echter niet beschreven in het artikel. Er word gezegd dat ze gerandomiseerd werden. 2. Was de randomisatieprocedure geblindeerd? Ja, ook hier zegt de naam al voldoende, met weer hetzelfde kritiekpunt, 3. Waren de patiënten geblindeerd voor de behandeling? Ja, ze kregen of placebo of valacyclovir.Echt duidelijk staat het niet beschreven in de onderzoeksmethode. Je gaat hier weer uit van de titel. 4. Waren de behandelaars geblindeerd voor de behandeling? Ja, de titel zegt van wel, maar het staat niet duidelijk in de methode, . 5.. Waren de effectbeoordelaars geblindeerd voor de behandeling? Ja, als al eerder benoemd is. Opmerking: staat niet echt beschreven in de tekst Dit een van de commentaarpunten op dit artikel: het wordt allemaal in de titel benoemt, maar niet verder beschreven in het artikel. 6. is van alle geincludeerde patiënten een volledige follow-up beschikbaar? Nee, 2 personen waren lost to follow op. 1 in de placebo en 1 in de valacyclovir groep. 1 patient in de valacyclovirgroep stopte voor zijn eerste ziekenhuisbezoek. Als vuistregel wordt genoemt dat je max 20% van de mensen mag verliezen aan follow up. Dat is in dit geval veel minder. 7. Zijn alle patiënten geanalyseerd in de groep waarin ze waren gerandomiseerd? Ja 8. Zijn de groepen, afgezien van de gerandomiseerde interventie, gelijk aan elkaar behandeld? Ja. 9. Waren de groepen vergelijkbaar aan het begin van het onderzoek? Ja, zoals de volgende tabel laat zien (volgende dia) Tijdbesteding:Artikel bestuderen, beoordelen volgens cochrane lijst: 8 uur

Beoordeling: validiteit Tabel 1: studiegroep karakteristieken Waren de groepen vergelijkbaar aan het begin van het onderzoek? Ja Demographic characteristics were similar between treatment groups (Table 1). The majority of patients were women with mean ages of 36.9 years and 40.6 years in the valacyclovir and placebo groups, respectively. At study entry, the median time since the previous episode of herpes labialis was 0.9 months in the valacyclovir group and 1.1 months in the placebo group Eindoordeel: artikel is validae, maar als kantekening: kleine onderzoekspopulatie en niet goed beschreven onderzoeksmethode. Dus matige kwaliteit artikel.

Beoordeling: resultaat Tabel 2: resultaten Patiënten uitgekozen uit de populatie en herpes labialis bevestigd met western blot. Verder meer dan 4 episodes per jaar.

Beoordeling: resultaat Tabel 3: voorkomen van recidief Kans op gebeurtenis in interventiegroep 40.4% Kans op gebeurtenis in controlegroep 62.5% Absolute risicoreductie (ARR) 0.22 Number needed to treat (NNT) 4.5 Relatieve risico (RR) 0.65 Relatieve risco reductie (RRR) 35% In dit geval betekent dat de behandeling met valacyclovir het risico op het eindpunt (herpes labialis) met een factor 0.65 doet afnemen. Met een RRR van 35%, wat inhoudt dat valacyclovir bij 35% van de patiënten herpes labialis voorkomt. ARR 0.22. Dit houdt in dat als 100 patiënten worden behandeld met valacyclovir, er 22 mensen geen herpes labialis recidief krijgen. NNT: 4.5. Dit houdt in dat 4.5 personen moeten worden behandeld om 1 recidief te verkomen. Bij een langere follow-up duur is de kans op de gebeurtenis vanzelfsprekend groter. NNT is afhankelijk van: de follow-up duur en het risico op de gebeurtenis in de controlegroep (achtergrondrisico). Deze resultaten zijn van een periode van 4 maanden. Dit was het lengte van de studieduur.

Beoordeling resultaat Grafiek1: valacyclovir vs placebo En dan even grafisch uitgezet. In de grafiek wordt het percentage herpes labialis vrije patiënten aan gegeven. De grijze lijn geeft de patiënten weer behandeld met valacyclovir en de zwarte lijn met de placebo groep. De grijze laan ligt hoger dan de zwarte, wat aangeeft dat er minder recidieven zijn. Het verloop is ongeveer gelijk.

Beoordeling: toepasbaarheid Toepasbaar op de patiënten populatie Eerste lijns Kan het gevonden resultaat worden toegepast op de Nederlandse situatie? (hierbij valt bijvoorbeeld te denken aan de beschikbare therapeutische faciliteiten) In principe ja, maar te kleine populatie gebruikt tijdens onderzoek Op welk(e) echelon(s) kan het resultaat worden toegepast? Eerste lijn.

Conclusie Valacyclovir 1dd500 mg lijkt een vermindering te geven van het aantal recidieven bij recidiverende herpes labialis en recidieven te voorkomen Conclusie: De NNT van 4.5 is redelijk. 4.5 patiënt behandelen om bij 1 patiënt een recidief te voorkomen. Kijk je naar een vermindering van de recidieven, dan hoef je maar 3 patiënten te behandelen op bij 1 patiënt een vermindering te krijgen in het aantal recidieven ofwel NNT:2.94. De bijwerking komen zelden voor en zijn vaak mild. Bijwerkingen gemeld tijdens de studie: 33% in valacylcovir groep en 39% in de placebo groep. Klachten waren vnl hoofdpijn en obstipatie. Farmacotherapeutisch kompas: Vaak (1-10%): hoofdpijn, misselijkheid. Soms (0,1–1%): kortademigheid, huiduitslag inclusief fotosensibilisatie. Tevens zijn de kosten redelijk (Kosten: Valaciclovir tabl. 500 mg 10 tabl. € 18,27  dit is van de antivirale middelen het goedkoopst). Kanttekeningen bij deze conclusie zijn: theoretisch gezien kan het virus resistentie opbouwen. Het ziektebeloop is daarnaast vrij mild en klachten zijn al goed te verminderen door uitlokkende factoren te vermijden of preventieve maatregelen hier tegen te nemen (gebruik van zonnebrand of vermijden van de UV-straling). En natuurlijk niet te vergeten het tijdig smeren van zovirax (momenteel de standaardbehandeling in de prodromale fase). Tevens het beloop van herpes labialis zeer wisselend en wordt de frequentie van recidieven minder naar mate de leeftijd stijgt.

Discussie Matig uitgevoerd onderzoek Kleine populatie 1 soort antiviraal middel Een matig uitgevoerd onderzoek. Helaas zijn is de onderzoekmethode niet goed beschreven, waardoor het niet als een goed uitgevoerd onderzoek kan worden beschreven. Er wordt niet beschreven of de onderzoekers en beoordelaars geblindeerd waren. Daarnaast is de onderzoeksgroep erg klein. Tijdens het literatuuronderzoek kwam ook een systematic review van clinical evidence naar voren nl: Herpes labialis. Worrall G. Clin Evid. 2005 Dec;(14):2050-7. Review Hierin wordt de evidence beoordeeld als low to moderate. Het besproken artikel wordt in deze review ook besproken en beoordeeld als low qualty evidence (niet goed beschreven onderzoeksmethode, randomisatie, blindering, etc, kleine onderzoekspopulatie). Suggesties voor verbetering van het artikel zouden zijn: een grotere onderzoeksgroep rn meerdere orale antivirale medicatie. Andere extra suggesties zouden zijn: wat de duur zou moeten zijn van de profylaxe: levenslang of in periodes. Dan zou een meer definitieve uitspraak gedaan kunnen worden.. Tijd besteding: Powerpoint presentatie: 6 uur Revisie na beoordeling: 4 uur

Epiloog De patiente is gestart met valacyclovir 1 dd 500 mg 3 maanden. In de 3 maanden heeft de patiente geen herpes labialis gehad. Daarna is de medicatie gestaakt. Binnen 2 weken ontstond een herpes labialis en genitalis, waarop een stuutkuur werd gegeven van valacyclovir van 2dd500mg gedurende 10 dagen. De patiente startte hierna weer met profylaxe en heeft momenteel nog geen last gehad van recidieven. Met de patiënte is besproken, dat het starten met valacyclovir geen garantie is om de recidieven te voorkomen en dat er kans op bijwerkingen zijn zoals misselijkheid en hoofdpijn. De patiënte wilde echter graag proberen en is gestart met valacyclovir 1 dd 500mg gedurende 3 maanden. In de 3 maanden heeft de patiente geen herpes labialis gehad. Daarna is de medicatie gestaakt (op aanraden van farmacotherapie voor de huisarts). Binnen 2 weken ontstond een herpes labialis en genitalis, waarop een stuutkuur werd gegeven van valacyclovir van 2dd500mg gedurende 10 dagen. De patiente startte hierna weer met profylaxe en heeft momenteel nog geen last gehad van recidieven.

Vragen?