De zin en onzin van genetische screening Dr. Lidewij Henneman l.henneman@vumc.nl Lidewij Henneman NIBI – 13 januari 2012 Afdeling Klinische genetica, sectie community genetics Afdeling Sociale geneeskunde

Overzicht Screening: definitie en criteria Eigenschappen van een screenende test Oefening

Screeningsprogramma’s in Nederland Bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker borstkanker familiare hypercholesterolemie prenatale screening (infectieziekten, aangeboren afwijkingen) neonatale screening (hielprik en gehoorscreening)

Aanbod verschuift… Publieke naar private sector (commercieel) Collectieve naar individuele screening (huisarts, bedrijfsarts)

Definitie screening (hand-out) Medisch onderzoek bij mensen die geen gezondheidsklachten hebben, gericht op het vinden van ziekte, een erfelijke aanleg voor ziekte, of risicofactoren die de kans op ziekte vergroten (Gezondheidsraad, 2008) ‘Systematisch aanbod’ ontbreekt in huidige definitie => Verschuiving naar zelftests

Genetische screening? Bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker borstkanker familiare hypercholesterolemie prenatale screening (infectieziekten, aangeboren afwijkingen) neonatale screening (hielprik en gehoorscreening)

Genetische screening? Bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker borstkanker familiare hypercholesterolemie prenatale screening (infectieziekten, aangeboren afwijkingen) neonatale screening (hielprik en gehoorscreening)

Diagnostiek vs. screening Personen zonder klachten of symptomen Vaak aangedane of bezorgde personen (bv. familielid aangedaan) Bijv. hielprik pasgeborenen Bijv. veelvuldig borstkanker in de familie Kan snel worden toegepast/ zou goedkoop moeten zijn Kan veel tijd/moeite/geld kosten Ongevraagd aanbod Test op verzoek Uitslag soms voorlopig Uitslag meestal definitief (deel van) bevolking Gericht op individu Screenende test Diagnostische test

Screeningsaanbod? Wanneer screening aanbieden? Wat zijn vereisten of voorwaarden?

Uitgangpunten (criteria) screening Wilson en Jungner (1968) Belangrijk gezondheidsprobleem Nut, zinvolle handelingsopties Betrouwbare, valide aanvaardbare test/methode Respect voor autonomie Doelmatig gebruik van middelen In sommige gevallen vergunning nodig (wet WBO) - ioniserende straling, kanker, onbehandelbare aandoeningen EMGO Instituut - Care and Prevention

Genetische screening – soorten tests Analyse van: Genotype (DNA, RNA, gen, chromosoom) Metabolieten (eiwitten, enzymen, etc.) Fenotype (uiterlijke kenmerken, eigenschappen)

GENETISCHE SCREENING wat is een genetische test? Fenotype: nekplooi GENETISCHE SCREENING wat is een genetische test? 3. Fenotype

Verdikte nekplooi kan wijzen op Down syndroom (verhoogd risico) Nekplooimeting is genetische screenende test Systematisch aanbieden van nekplooi meting aan alle zwangeren is genetische screening Vervolgens bevestiging (diagnostisch)

Karyotypering d.m.v. vruchtwaterpunctie: diagnostische test GENETISCHE SCREENING wat is een genetische test?

Doel screening 1) Preventie en behandeling (gezondheidswinst) Vroege opsporing, behandeling starten voor aanvang symptomen Risico reductie 2) Reproductieve keuzes, zoals Niet (opnieuw) zwanger worden Prenatale diagnostiek en selectieve abortus Embryoselectie

Voorbeeld gezondheidswinst (I) Hielprik; standaard bij alle (99,9%) pasgeborenen Wijkverpleegkundige komt thuis langs om bloed af te nemen binnen 72 uur Samen met gehoorscreening

Hielprikkaartje

Neonatale screening in 2007 Begon met 3 ziekten: Phenylketonurie Congenitale hypothyreoidie Adrenogenitaal syndroom Medicatie of dieet om retardatie of plotse dood te voorkomen PKU, vanaf 1974 - autosomaal recessief - fenylalanine wordt niet omgezet - zonder behandeling ernstige verstandelijke handicap - behandeling: fenylalanine-arm dieet - 1 op 18.000 pasgeborenen; 10-15 per jaar

Neonatale screening in 2007 Begon met 3 ziekten: Phenylketonurie Congenitale hypothyreoidie Adrenogenitaal syndroom Medicatie of dieet om retardatie of plotse dood te voorkomen Biotinidase deficiency Galactosemia Glutaric aciduria type I HMG-CoA-lyase deficiency Holocarboxylase synthase deficiency Homocystinuria Isovaleric acidemia Long-chain hydroxyacyl CoA dehydrogenase deficiency Maple syrup urine disease MCAD deficiency 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency Tyrosinemia type I Very-long-chain acylCoA dehydrogenase deficiency Sikkelcelziekte Cystic fibrosis Sinds mei 2011

Test op 18 zeldzame aandoeningen Daardoor ~250 patienten vroegtijdig gediagnosticeerd (van 185.000 pasgeborenen) Meeste aandoeningen autosomaal recessief erfelijk Criterium: behandelbaarheid (onherstelbare schade kan voorkomen worden door tijdige behandeling)

Waarom meer ziekten? Meer behandeling mogelijk Vroege opsporing, minder gezondheidsschade Meer testen beschikbaar (high throughput) MS/MS Meer te verwachten: (hoe) verder gaan?

Discussie in de klas (?) Ook uitbreiden met niet-behandelbare aandoeningen? Bijvoorbeeld: ouders van een kind met Duchenne (niet te genezen spierziekte) kunnen dan afzien van verdere kinderen, vroeg anticiperen op symptomen

Voorbeeld gezondheidswinst (II) Predispositie (aanleg) voor behandelbare ziekte: Bijv. dragerschap van familiaire hypercholesterolemie (1 op 500, mutatie LDL receptor gen) Handelingsopties Medicijnen Leefstijl (voeding, roken) Opsporing binnen families 50% risico eerstegraads verwanten (www.STOEH.nl)

Discussie in de klas (?) Zal kennis van genetische aanleg leiden tot genetisch determinisme (fatalisme)? ‘Zit in mijn genen, kan er toch niks aan doen’

Voorbeeld reproductieve keuze Dragerschapscreening; als beide partners drager zijn, is kans aangedaan kind 1 op 4 (AR) gezond patiënt gezonde drager Handelingsopties voor de zwangerschap (reproductieve keuzes) NU: niet in Nederland, alleen als ziekte in familie voorkomt Bijv. Taaislijmziekte, sikkelcelziekte, thalassemie

Wel online aanbod CF carrier test (www.vumc.nl/CFtest)

www.counsyl.com

Nadelen screening Nadelen: Onnodige ongerustheid (vals positief) Valse geruststelling (vals negatief) Uitsluiting werk, verzekering Geen test: schuldgevoelens, spijt

Wel of geen screening? Voordelen Nadelen

Overzicht Screening: definitie en criteria Eigenschappen van een screenende test Oefening

Screening: testeigenschappen Hoe bepaal je de kwaliteit? Sensitiviteit: Kans dat een ziek persoon terecht een ongunstige testuitslag krijgt. Specificiteit: Kans dat een gezond persoon terecht een gunstige testuitslag krijgt. Positief voorspellende waarde: Kans dat, bij ongunstige testuitslag, je echt de ziekte hebt.

Ziekte Testuitslag Aanwezig Afwezig Afwijkend= Positief= Ongunstig A B Normaal= Negatief= Gunstig C D De letters A, B, C, D staan voor aantallen personen

Ziekte Testuitslag Aanwezig Afwezig Afwijkend= Positief= Ongunstig A B Normaal= Negatief= Gunstig C D A: Deze mensen zijn terecht positief: Ziek èn afwijkende testuitslag

Ziekte Testuitslag Aanwezig Afwezig Afwijkend= Positief= Ongunstig A B Normaal= Negatief= Gunstig C D D: Deze mensen zijn terecht negatief: niet ziek en geen afwijkende testuitslag

Fout positief? Fout negatief? Ziekte Testuitslag Aanwezig Afwezig Afwijkend= Positief= Ongunstig A B Normaal= Negatief= Gunstig C D Fout positief? Fout negatief? B en C

Ziekte Testuitslag Aanwezig Afwezig Afwijkend= Positief= Ongunstig A B Normaal= Negatief= Gunstig C D Resultaat klopt bij A en D daar wil je graag zoveel mogelijk uitslagen/mensen!

Nu ook randtotalen van de tabel erbij betrekken! Ziekte Testuitslag Aanwezig Afwezig Totaal Afwijkend= Positief= Ongunstig A B A+B (test positief) Normaal= Negatief= Gunstig C D C+D (test negatief) A+C (Wel aandoening) B+D (Geen aandoening) A+B+C+D (totale populatie) Nu ook randtotalen van de tabel erbij betrekken!

Sensitiviteit? Ziekte Testuitslag Aanwezig Afwezig Totaal Afwijkend= Positief= Ongunstig A B A+B (test positief) Normaal= Negatief= Gunstig C D C+D (test negatief) A+C (Wel aandoening) B+D (Geen aandoening) A+B+C+D (totale populatie) Sensitiviteit?

Ziekte Testuitslag Aanwezig Afwezig Totaal Afwijkend= Positief= Ongunstig A B A+B (test positief) Normaal= Negatief= Gunstig C D C+D (test negatief) A+C (Wel aandoening) B+D (Geen aandoening) A+B+C+D (totale populatie) Sensitiviteit: deel (%) van de mensen die ziek zijn, dat afwijkende testuitslag heeft= A/(A+C)

Hoe sensitiever de test, des te beter zal deze in staat zijn om mensen die (een preklinisch stadium van) een ziekte hebben, te identificeren. Liefst een zo hoog mogelijk percentage Je wilt geen gevallen missen

Specificiteit? Ziekte Testuitslag Aanwezig Afwezig Totaal Afwijkend= Positief= Ongunstig A B A+B (test positief) Normaal= Negatief= Gunstig C D C+D (test negatief) A+C (Wel aandoening) B+D (Geen aandoening) A+B+C+D (totale populatie) Specificiteit?

Ziekte Testuitslag Aanwezig Afwezig Totaal Afwijkend= Positief= Ongunstig A B A+B (test positief) Normaal= Negatief= Gunstig C D C+D (test negatief) A+C (Wel aandoening) B+D (Geen aandoening) A+B+C+D (totale populatie) Specificiteit: deel (%) van de mensen die niet ziek zijn, dat normale testuitslag heeft= D/(B+D)

Specificiteit: Kans dat, als je de ziekte niet hebt, uitslag gunstig is (>zo hoog mogelijk) Je wilt gezonde mensen (en de gezondheidszorg) niet onnodig belasten met vervolgdiagnostiek (bijv. biopsie, vruchtwaterpunctie).

(dus kans dat uitslag juist is) Ziekte Testuitslag Aanwezig Afwezig Totaal Afwijkend= Positief= Ongunstig A B A+B (test positief) Normaal= Negatief= Gunstig C D C+D (test negatief) A+C (Wel aandoening) B+D (Geen aandoening) A+B+C+D (totale populatie) Positief voorspellende waarde: Kans dat, bij afwijkende screeningsuitslag, je echt de ziekte hebt: A/A+B (dus kans dat uitslag juist is)

Positief voorspellende waarde: Kans dat, bij ongunstige testuitslag, je echt de ziekte hebt. Mag best laag zijn, afhankelijke van diagnostische procedure, ernst ziekte, etc. Dit is waar ‘dokters’ vooral in geïnteresseerd zijn

Aan de slag!!