Slechthorendheid & Klinische Genetica Jiddeke van de Kamp klinisch geneticus VUmc

Belang klinische genetica > 50% doofheid is genetisch

Uitdaging Klinische Genetica Heel veel verschillende genetische oorzaken

Eerste onderscheid + syndromaal niet-syndromaal 30% >400 syndromen niet-syndromaal 70% >100 loci, 46 genen + Geen aanwijzingen voor syndroom

I. Dysmorfologisch onderzoek

Waardenburg type 1 Waardenburg 1-3% cong. SH Slechthorend variabel, bi/unilateraal CT/MRI afwijkingen Witte haarlok grijs voor 30 jaar Heterochromia helder blauwe ogen Dystopia canthorum (= telecanthus) Depigmentaties huid PAX3 gen >90%

Witte katten zijn vaak doof

II. Aanvullend onderzoek Onderzoek afwijkingen andere orgaan systemen: MRI/CT scan ECG Consult oogarts

1. CT/MRI scan

Enlarged Vestibular Aquaduct Syndromaal Pendred syndroom Waardenburg syndroom Distale Renale Tubulaire acidose X-linked Cong Mixed Deafness Branchio-Oto-Renaal syndroom Oto-Facio-Cervicaal syndroom Geïsoleerde EVA

Pendred syndroom 10% congenitale SH Congenitaal bilateraal perceptief ernstig SH (kan progressief, fluctuatie) EVA en/of cochlea hypoplasie Schildklierafwijkingen: Struma 60-70% vanaf 10-20 jaar hypothyreoidie 10%, altijd met struma AR, SLC26A4 gen

2. ECG

Jervell Lange-Nielsen 0,2-0,7% congenitale SH Cong perc bil >90dB Lange QT Syndroom Verlengde QT Syncope, hartstilstand, overlijden Bij inspanning, emotie 90% < 18 jaar Onbehandeld overlijdt 50% < 15 jaar AR, KCNQ1 (90%) en KCNEI (10%)

Jervell Lange-Nielsen ECG bij alle kinderen met congenitaal bilateraal perceptief gehoorsverlies > 80 dB. Extra alert als: Consanguin Syncope in de familie

ECG voor CI

3. Consult oogarts

Consult oogarts Vroege opsporing visus stoornis omdat goede visus bij SH van extra belang Diagnose syndromale oorzaken: Stickler syndroom (glasvochtafwijkingen, myopie) Usher syndroom (retinitis pigmentosa)

Usher syndroom Tot 10% prelinguale doofheid Combinatie van: Perceptief gehoorsverlies Retinitis pigmentosa Met/zonder vestibulaire dysfunctie AR, Genetisch heterogeen

Usher syndroom * Ook niet-syndromale SH Type SH RP Vest Genen 1 (30-40%) Cong ernstig-profound Voor puberteit + laat lopen MYO7A (29-82%)* USH1C* CDH23 (10-35%)* PCDH15* SANS 2 (50%) Cong matig- ernstig hoge freq sloping 2e decade - USH2A (85%) VLGR1 WHRN* 3 (Finland, Ashkenazi) Progressief Variabel +/- USH3A * Ook niet-syndromale SH

Usher diagnostiek Vroeg diagnostiek moeilijk Opties: Alert bij: Herhaald electroretinogram (ERG) tot leeftijd van ? Maar ERG moeilijk op jonge leeftijd/narcose nodig DNA onderzoek Usher genen Maar genetisch zeer heterogeen Alert bij: Laat lopen Nachtblindheid Snelle progressie + Ashkenazi/Finland

Niet-syndromaal + syndromaal niet-syndromaal 30% >400 syndromen niet-syndromaal 70% >100 loci, 46 genen + Geen aanwijzingen voor syndroom

Niet-syndromale SH Autosomaal Recessief 80% Autosomaal Dominant 20% X-gebonden <1% Mitochondriaal <1%

Niet-syndromale SH Prelinguaal ja nee Autosomaal Recessief 80% Dominant 20% X-gebonden <1% Mitochondriaal <1% Prelinguaal ja nee

Niet-syndromale SH

Zeer heterogeen Meer dan 100 loci 46 genen bekend DFNB = autosomaal recessief DFNA = autosomaal dominant DFN = X-linked 46 genen bekend

Overzicht genen Hilgert et al 2009 Hereditary hearing loss homepage http://webhost.ua.ac.be/hhh/

DNA onderzoek niet-syndromale SH

Congenitaal bilateraal perceptief DFNB1: GJB2 en GJB6 (connexine 26/30) 50% autosomaal recessieve SH 35Gdel mutatie Congenitaal, meestal profound SH, kan mild-profound DFNB4: SLC26A4 (Pendred) 10% congenitale SH Als scan: alleen als scan afwijkend

DNA onderzoek op indicatie Herkenbaar audiogram Familie anamnese Bijkomende (vestibulaire) symptomen

Autosomaal recessief

Auditieve neuropathie Perceptief SH met aanwezige OAE DFNB9: OTOF >50% auditieve neuropathie inner hair cells congenitaal profound

Autosmaal dominant Vaak postlinguaal

Mid-frequenties DFNA8/12: TECTA (missense) post/prelinguaal mild-ernstig mid-frequenties (cookie-bite) of hoge-frequenties NB TECTA (loss-of function) tevens DFNB21 prelinguaal matig-ernstig alle frequenties mn mid Cremers et al 2007

Lage frequenties DFNA6/14: WFS1 congenitaal lage frequenties Fukuoka et al 2007

Hoge tonen DFNA2: KCNQ4 DFNA9: COCH kinderleeftijd hoge tonen Topsakal et al 2005 DFNA2: KCNQ4 kinderleeftijd hoge tonen progressief DFNA9: COCH midlife beginnend met hoge tonen Pauw et al 2006

Vestibulaire symptomen DFNA9: COCH midlife progressief beginnend met hoge tonen  alle frequenties vestibulaire symptomen: Instabiel, vertigo Pauw et al 2006

X-gebonden

X-gebonden DFN3: POU3F4 kinderleeftijd jongens aangedaan, vrouwen mild mixed progressief stapes fixatie, perilymphatic gusher CT/MRI afwijkingen Cremers 2007

Mitochondriaal

mitochondriaal Syndromaal: Niet-syndromaal: MIDD: met Diabetes Mellitus Multisysteem aandoeningen Niet-syndromaal: Maternale overerving Amino-glycoside expositie

Unilaterale SH veel minder vaak genetisch (2-12,6%) slechts 1 report homozygote GJB2 mutatie voornaamste syndromale vorm: Waardenburg syndroom CMV frequente oorzaak frequent afwijkingen CT/MRI Dus: CT/MRI scan kinderarts: CMV klinische genetica bij dysmorfie of scan afwijkingen