Ziektegeschiedenis Anamnese (november 2010) VG: Lichamelijk onderzoek Sinds ongeveer een jaar vermoeid Sinds een aantal maanden kortademig bij inspanning Nachtzweten zonder koorts, infecties of gewichtsverlies Pijn in de ribben en in de onderrug VG: sinds 2006 chronisch BF, wv antistolling psoriasis Lichamelijk onderzoek bleek, dyspnoe d’effort. BF Lab: Hb 5.8, Leuko’s normaal, tr 75, creat 143 Totaal eiwit 116 g/l (n tot 80); IgA 58 g/l (IgA kappa)

Aanvullend onderzoek en behandeling Inductie chemotherapie, APD, stamcelmobilisatie, autologe stamceltransplantatie, consolidatie chemotherapie (studieverband) Acute lymfatische leukemie komt met name op de kinderleeftijd voor, dit in tegenstelling tot de acute myeloïde leukemie, welke bij kinderen zeldzaam is en toeneemt met de leeftijd. Overigens stijgt de incidentie van ALL weer boven het 70e jaar.

Beloop LDH en M-proteine/IgA chemotherapie SCT chemotherapie IgA

Complicaties van de behandeling Na 1e kuur: tumorlysis syndroom Na stamcelmobilisatie: trombose-arm (onder antistolling!) Na stamceltransplantatie: diarree, verder ongecompliceerd verlopen Polyneuropathie m.n. tintelingen vingertoppen, voeten ‘’Bijwerking’’: psoriasis verdwenen! Inmiddels weer volledig aan het werk, conditie is verbeterd, tennist weer.

Multipel myeloom ziekte van Kahler Marie José Kersten Afd Hematologie, F4-224 www.hematologie-amc.nl m.j.kersten@amc.nl

Incidentie van multipel myeloom NL: 700-800 nieuwe gevallen per jaar Mediane leeftijd 66 jaar, 45% >70 jaar

Multipel myeloom Sarah Newbury, 1844 Rajkumar & Kyle, Blood 2008

Multipel myeloom = ziekte van Kahler Proliferatie van maligne, monoclonale plasmacellen Lokalisatie: vooral beenmerg Haarden: ‘’myelomen’’ diffuus De maligne plasmacellen produceren vaak nog (delen van) immuunglobulines, aantoonbaar in bloed en/of urine als M-proteine

Immuunglobulines/M-proteine IgA, IgG IgM, macroglobuline

M-proteine = multipel myeloom! M-proteine komt ook voor bij andere B cel maligniteiten (NHL, CLL: dan vaak IgM); AIZ, infectie Veel vaker (500x) MGUS = monoclonal gammopathy of unknown significance: premaligne aandoening Dan i.h.a. ontdekt bij (routine) lab: BSE  Maar: MM wordt wel altijd voorafgegaan door het hebben van een M-proteine: 100% 2 jaar eerder; >80% 8 jaar eerder al M-proteine

Multipel myeloom: Ig produktie Compleet Ig: IgG, IgA, IgD, IgM, IgE Alleen lichte keten: kappa, lambda Non-secernerend/non-producerend IgM IgD NS / IgG IgA

Proliferatie Ig productie Cytokines BM verdringing M-proteine TNF, IL-1, IL- 6, TGFß, OAF Proliferatie Ig productie Cytokines BM verdringing M-proteine Botziekte Anemie Trombopenie Leukopenie  glob.  infecties BSE, IEF, BJ Hyperviscositeit Nierinsuff. amyloidose Osteolyse osteopenie hypercalciemie

MM: botziekte Normal Coupled Bone Turnover RANKL DKK1 Myeloma Bone

Multipel myeloom: klinische verschijnselen Botpijn (60%); soms spontane fractuur, dwarslaesie Moeheid (70%) Recidiverende infecties Bloedingsneiging Nierinsufficiëntie (50%) Hypercalciëmie (30%)  dorst, polyurie, sufheid, obstipatie, braken Amyloidose (10%) Hyperviscositeit (<5%)  hoofdpijn, duizeligheid, somnolentie, dyspnoe, visusstoornissen

Hyperviscositeit: fundoscopie

Multipel myeloom: diagnostiek Labonderzoek: eiwitelektroforese, creat, calcium, albumine, CRP, 2microglobuline, bloedbeeld Beenmerg: Morfologie Immunofenotypering cytogenetica Beeldvorming: Skeletfoto’s MRI PET-scan

Diagnostiek: eiwitelektroforese/ immunofixatie

Multipel Myeloom morfologie BM Normaal BM MM

Multipel myeloom: immunofenotypering Neutrophils Lymphocytes Side Scatter Forward Light Scatter 200 400 600 800 1000 Platelets Monocytes

Immunofenotypering: expressie CD20/CD138 tijdens B cel ontwikkeling Bone marrow Blood, lymph BM Pluripotent stem cell Lymphoid stem cell Pre-B cell B cell Activated B cell Plasmacell CD20 CD138

Multipel myeloom: immunofenotypering IgA IgG IgM IgD   Cytoplasmatische aankleuring Ig (FL4 = CD138+ cellen)

MM: cytogenetisch onderzoek Cytogenetica: Gunstig: t(11;14), hyperdiploid Ongunstig: o.a. t(4;14), t(14;16), 17p-, 1q+, 13q- (A) A cell with the normal configuration of 2 pairs of signals for the probes localizing to the centromere 17 (CEP17; green) and the 17p13.1 (LSI p53) (red) probe. (B) A cell with deletion of 17p13.1. There are 2 green signals arising from the centromeric probe but only 1 red signal from the p53 locus probe. (C) A normal configuration of probes used to detect the t(14;16)(q32;q23). The locus-specific 14q32 probes are labeled in green, and the 16q23 probes are labeled in red. (D) A cell with fusion of probes for 14q32 (green) and 16q23 (red). The 2 signals in proximity generate a fusion. Fonseca Blood 2003

MM: moleculaire diagnostiek Aantonen bekende CG afwijkingen Identificeren nieuwe risicogroepen/mutaties Identificeren nieuwe targets voor therapie

Botziekte bij multipel myeloom Osteolytische laesies Osteopenie

Beeldvorming bij MM Standaard = skeletserie (X-foto’s) Op indicatie MRI Rol PET-CT?

Stadiumindeling volgens Salmon&Durie Stadium I (alle) Hb> 6.2 mmol/l Calcium normaal 0-1 osteol. Haard ‘’laag’’ Mproteine IgG < 50 g/l IgA < 30 g/l Korte k < 4 g/24 uur Stadium III (en/of) Hb < 5.3 mmol/l Calcium verhoogd >1 osteol. Haard Hoog Mproteine IgG > 70 IgA > 50 Korte k > 12 g/24 uur Stadium II: geen I of III A: creat < 175 umol/l B: creat > 175 umol/l

Myeloma Related Organ or Tissue Impairment (ROTI) MGUS ‘’Sluimerend’’ myeloom Symptomatisch myeloom (C.R.A.B.: hypercalcemia, renal failure, anemia, bone lesions) Solitair plasmacytoom

MGUS: monoclonal gammopathy of unknown significance M-proteine < 30 gr/L Plasmacel infiltratie beenmerg < 10% Geen lymfoproliferatieve ziekte Geen ‘’myeloma related organ or tissue impairment’’ Premaligne aandoening Hoge prevalentie: 3% >50 jaar, 5% >70, 10% >80 Risico progressie naar MM: 1% per jaar

MGUS: risico progressie  MM hoogte en type Ig, lichte ketens Patients (%) 60 40 20 5 10 15 25 30 Serum free light chain ratio as independent risk factor for progression in MGUS Baseline serum samples obtained within 30 days of diagnosis were available in 1148 of 1384 MGUS patients seen at the Mayo Clinic from 1960 to 1994 Malignant progression occurred in 87 (7.6%) patients at a median follow-up of 15 years An abnormal free light chain (FLC) ratio (k/l ratio < 0.26 or > 1.65) was detected in 379 (33%) patients. The risk of progression in patients with an abnormal FLC ratio was significantly higher compared to patients with a normal ratio (P < 0.001) and was independent of the size and type of the serum monoclonal (M) protein Patients with an abnormal serum FLC ratio, non-IgG MGUS, and a high serum M protein level (≥ 15 g/l) had a risk of progression at 20 years of 58% (high-risk MGUS) versus 37% with any 2 of these risk factors (high-intermediate risk), 21% with 1 risk factor (low-intermediate risk), and 5% when none of the risk factors were present (low risk) Reference Rajkumar SV, et al. Blood. 2005;106:812-7. Time (years) All 3 factors abnormal (abnormal FLC ratio, non-IgG MGUS, and serum M protein ≥ 15 g/l) Any 2 factors abnormal Any 1 factor abnormal Serum M-spike < 15 g/l, IgG subtype, normal FLC ratio

Symptomatisch multipel myeloom M-proteine (bloed/urine) Plasmacel infiltratie (monoclonaal) Myeloom gerelateerde ‘’organ or tissue impairment’’  CRAB criteria Calcium >2.75 mmol/L Renal failure (kreat >173 umol/L) Anemie (Hb < 6.2 mmol/L) Bone lesions (lytische haarden of inzakking #) Andere MM gerelateerde complicaties (amyloidose, hyperviscositeit, recidiverende infecties)

MM: prognostische factoren Leeftijd Lab: 2microglobuline albumine Cytogenetische afwijkingen Gunstig: hyperdiploidie, t(11;14) Ongunstig: t(4;14), t(14;16), 17p-, 13q-, 1q+ Moleculaire afwijkingen (genmutaties)

MM: prognostische factoren: ISS β2microglobuline, albumine Conventionele chemotherapie Hoge dosis chemotherapie en autologe SCT

MM: prognose o.b.v. cytogenetica 13q- t(4;14), t(14;16), 17p- All others, incl n.a. Fonseca, Blood 2003

Ziekte van Waldenström: Lymfoom of ziekte van Kahler? Overeenkomsten met NHL Type B cel Vergrote lymfklieren vergrote lever/milt Overeenkomsten/ verschillen met multipel myeloom Ook paraproteine, hyperviscositeit Echter geen bothaarden I.h.a. geen nierproblemen

MM: biologie en therapie Na de pauze….