The Amuse-2-study: Amsterdam-Maastricht-Utrecht-Study to Embolism Kan de huisarts met de Wells-beslisregel en een POC D-dimeertest veilig longembolie uitsluiten? W. Lucassen, P. Erkens, G.J. Geersing, H.Buller, H.v.Weert, M.Prins, J.Stoffers, K.Moons, A.Hoes, R.Oudega.

Introductie Pat. met klachten verdacht voor longembolie worden vaak als eerste door de huisarts gezien Lastig onderscheid tussen onschuldige oorzaak en levensbedreigende ziekten zoals longembolie Frequent gemiste diagnose Onbehandeld mortaliteit 20-30% Huisarts kan bij verdenking op longembolie alleen maar verwijzen naar 2e lijn Van verwezen patiënten heeft slechts 10-15% longembolie Welke klachten zijn dat: pijn op borst vastzittend aan de ademhaling, onverklaarde kortademigheid

Christopher studie (JAMA, 2006) 3300 patiënten in 2e lijn (prevalentie PE=20%) Wells-regel ≤4 >4 D-dimeer CT-scan -- + Geen PE (32%) CT-scan 0.5% VTE in 3-mnd FU Sensitieve kwantitatieve D-dimeertest Failures=0.5% is acceptabel vergelijk met pulmonalis angiografie

Wells-regel voor longembolie (PE) in 2e lijn punten   Klinische tekenen van DVT 3.0 PE waarschijnlijker dan alternatieve diagnose 3.0 Hartfrequentie >100/minuut 1.5 Immobilisatie > 3 dg of operatie laatste 4 wk 1.5 Longembolie of DVT in VG 1.5 Haemoptoë 1.0 Maligniteit 1.0  4 punten: PE onwaarschijnlijk < 2 punten: laag > 4 punten: PE waarschijnlijk 2-4 punten: intermediate >4 punten: hoog 7 items: 6 objectief, 1 subjectief.

D-dimeer bepaling D-dimeer afbraakproduct van fibrinepolymeren verhoogd bij stolselafbraak maligniteit infecties zwangerschap trauma Hoge sens/ lage spec Is sensitief gebleken bij DVT maar weinig specifiek

Uitvoering Simplify D-dimeer test Capillair bloed 35μl 2 druppels buffer 3-10 minuten aflezen Kwalitatieve test= pos of negatief

Onderzoeksvraag: Kan de huisarts veilig longembolie uitsluiten met de Wells-beslisregel (met afkappunt =<4) en een kwalitatieve point-of-care D-dimeer test? Verlagen afkappunt Wells verhoogt ook sensitiviteit! Dus bij 2 wordt sensitiviteit van je strategie verhoogd!

Patiënten =>18 jaar Verdenking longembolie op basis van: - plotselinge dyspnoe (of verslechtering van bestaande dyspnoe) en/of - pijn op borst bij inademing en/of - onverklaarde hoestklachten. Exclusie-criteria: - gebruik anticoagulantia - zwangerschap - geen informed consent

Bij inclusie patiënt Huisarts: - informed consent - anamnese+ lichamelijk onderzoek - alle items van de Wells-regel - POC Simplify D-dimeer test. Ongeacht uitslagen: alle patiënten verwezen naar 2e lijn. Geen managementstudie!

In 2e lijn: Diagnostiek zoals gebruikelijk in het ziekenhuis waarnaar was verwezen Normaliter bij verdenking longembolie: beslisregel of klinische inschatting+ kwantitatieve D-dimeertest, eventueel gevolgd door CT-scan.

Samengestelde referentiestandaard 2e lijn CT-scan Ventilatie-perfusie-scan Pulmonalis-angiografie Echo benen Beslisregel of klinische inschatting+ kwantitatieve D-dimeer test Er is geen gouden standaard voor PE en daarom gebruikten we een samengestelde referentiestandaard

Alle patiënten 3-maanden follow-up. Informatie verzameld over: - diagnostiek verricht in 2e lijn - thrombo-embolische complicaties in FU- periode

Primaire uitkomstmaat Aanwezigheid veneuze thrombo-embolie gebaseerd op de samengestelde referentiestandaard+ 3-maands follow-up.

Statistiek Failure rate: aantal patiënten met een negatieve strategie (negatieve Wells+negatieve D-dimeer) met toch longembolie als diagnose (1-NPV) - failure rate van 1-2% wordt acceptabel geacht=failure rate van pulmonalis angiografie Efficiency: aantal patiënten met negatieve strategie t.o.v. totaal aantal patiënten.

Patients suspected of PE Excluded patients N = 64 VKA or LMWH use N = 28 Pregnant N = 15 Age < 18 years N = 3 Unable to follow-up N = 18 Study patients N = 598 Mean age 48 yrs, 71% female LOW RISK HIGH RISK Wells score <2 N = 237 Wells score ≤ 4 N = 422 Wells score > 4 N = 176

Hence, confirmed VTE in around 1 in 3 patients LOW RISK HIGH RISK Wells score <2 N = 237 Wells score ≤ 4 N = 422 Wells score > 4 N = 176 POC DD negative: N = 168 POC DD positive: N = 69 POC DD negative: N = 272 POC DD positive: N = 150 VTE positive N=5 VTE positive N=17 VTE positive N=53 Hence, confirmed VTE in around 1 in 3 patients VTE positive N=2 Failure rate = 1.2 % Efficiency = 28 % VTE positive N=4 Failure rate = 1.5 % Efficiency = 45 %

Hence, confirmed VTE in around 1 in 3 patients LOW RISK HIGH RISK Wells score <2 N = 237 Wells score ≤ 4 N = 422 Wells score > 4 N = 176 POC DD negative: N = 168 POC DD positive: N = 69 POC DD negative: N = 272 POC DD positive: N = 150 VTE positive N=5 VTE positive N=17 VTE positive N=52 Hence, confirmed VTE in around 1 in 3 patients VTE positive N=2 Failure rate = 1.2 % Efficiency = 28 % VTE positive N=4 Failure rate = 1.5 % Efficiency = 45 %

Hence, confirmed VTE in 30% of patients LOW RISK HIGH RISK Wells score <2 N = 237 Wells score ≤ 4 N = 422 Wells score > 4 N = 176 VTE N = 73 (12.2%) POC DD negative: N = 168 POC DD positive: N = 69 POC DD negative: N = 272 POC DD positive: N = 150 VTE positive N=5 VTE positive N=17 VTE positive N=52 Hence, confirmed VTE in 30% of patients VTE positive N=2 Failure rate = 1.2 % Efficiency = 28 % VTE positive N=4 Failure rate = 1.5 % Efficiency = 45 %

Resultaat

Conclusies: Huisarts kan met een Wells-beslisregel (cut-off =<4) en een point-of care kwalitatieve D-dimeer test veilig longembolie uitsluiten bij 45% van de van longembolie verdachte patiënten Een lager afkappunt van de Wells-regel (<2) gaat ten koste van de efficiency (28%)

Toekomst Management-studie waarbij de huisarts de strategie daadwerkelijk in de praktijk gaat toepassen.

Simplify POC D-dimer test Quantitative D-dimer test Primary analysis Secondary analyses Parameter % (95% CI) Simplify POC D-dimer test Quantitative D-dimer test Wells ≤ 4 Wells <2 Efficiency $ 45.5% (41.4 – 49.6) 28.1% (24.5 – 31.9) 41.6% (37.7 – 45.7) 24.6% (21.2 – 28.2) Failure rate ¥ 1.5 % (0.4-3.7) 1.2 % (0.1-4.2) 0.4 % (0.0-2.2) 0.7 % (0.0-3.7) Sensitivity 94.5% (86.6 – 98.5) 97.3% (90.5 – 99.7) 98.6% (92.6 – 100) Specificity 51.0% (46.7 – 55.4) 31.6% (27.7 – 35.8) 47.2% (42.9 – 51.6) 27.8% (24.0 – 31.9) PPV 21.2% (16.9 – 26.0) 19.8% (15.8 – 24.3) 20.6% (16.5 – 25.3) 16.0% (12.7 – 19.7) NPV 98.5% (96.3 – 99.6) 98.8% (95.8 – 99.9) 99.6% (97.8 – 100) 99.3% (96.3 – 100)

Failures: Positieve kwantitatieve D-dimeer POC = point-of-care; Quant = quantitative; DD = D-dimer; VTE = venous thrombo-embolism; PE = pulmonary embolism; CT = computed tomography, M = male, F = female, * Wells-PE-rule as scored by the general practictioner.