Systemische behandeling van de gemetastaseerde patiënt VVOG jaarcongres 2013 P.Berteloot

Systemische behandeling van de gemetastaseerde patiënt Primair gemetastaseerden: ≤ 10 % Secundair gemetastaseerden: ≤ 50 % Tot op heden niet curabel

Therapeutische doelstellingen verlenging overleving symptoombeheersing behoud en verbetering van levenskwaliteit beperking van therapiegebonden bijwerkingen Clinical benefit

Prognostische factoren ziektevrij interval bot- en kliermetastasen > multipele viscerale metastasen moleculaire markers: ER-PR-HER2 patiëntgebonden factoren: leeftijd algemene toestand

Therapeutische opties hormonale therapie chemotherapie combinatie target-hormonale target-chemotherapie symptoombehandeling Bifosfonaten pijncontrole trials

Predictieve responsfactoren Hormoonreceptorstatus: 75% pos ER + / PR +: 70% respons ER+ / PR - : 40% respons lang ziektevrij interval respons op vorige hormonale therapie HER 2 overexpressie: sneller chemotherapie steeds HER2 blok combinatie chemotherapie hormonale therapie

Keuze hormonale-versus chemotherapie hormoonreceptor status indien mogelijk herbepalen HER 2 status ziektevrij interval respons op vorige therapie snelheid van progressie metastatische lokalisaties algemene toestand van patiënt

Chemotherapie snellere respons belangrijke en potentieel levensbedreigende viscerale metastasen snel progressieve ziekte kort ziektevrij interval geen respons op vorige hormonale therapie belangrijke symptomatologie jonge leeftijd

Hormonale therapie hormonale receptorstatus traag progressief herbepalen waar mogelijk traag progressief lang ziektevrij interval metastatische lokalisaties enkel bot- en kliermetastasen beperkte viscerale letsels goede respons op vorige hormonale therapie

Keuze hormonale therapie Geen strikte internationale guidelines afh. van : menopauzale toestand adjuvante hormonale therapie ziektevrij interval tolerantie vroegere hormonale therapie comorbiditeit terugbetalingscriteria

Terugbetalingscriteria TAM: geen beperkingen AI: NS/S (geen crossresistentie) postmenopauzaal PD onder TAM adjuvant eerste lijn gevorderd/ gemetastaseerd binnen 12 m na einde adjuvante horm. therapie bewezen intolerantie TAM

Terugbetalingscriteria TAM AI Faslodex: postmenopauzaal 3de lijns hormonale therapie herval tijdens of < 6m na 2de lijns adjuvant geen chemo in gemetastaseerde setting Progestagenen: geen beperkingen

Terugbetalingscriteria TAM AI Faslodex Progestagenen Aromasin + Afinitor: kan verworven resistentie opheffen progressie onder NS AI conform terugbetaling Aromasin voorbehandeling met chemo mag na MOC beslissing 3 maandelijkse evaluatie noodzakelijk

Aromasin + Afinitor Respons Bijwerkingen: TTP: 4 → 11 m voordeel voor alle subgroepen grootste benefit voor botmetastasen Bijwerkingen: mucositis nausea huidrash chemische pneumonitis biochemisch: levertesten↑ glucose ↑

Time to Deterioration in QOL, wk BOLERO-2 (18-mo f/up): Adding Afinitor to exemestane does not compromise HRQoL 100 90 Time to Deterioration for EORTC QLQ-30 GHS; MID 5% 80 70 Log-rank P value = .0084b EVE + EXE: 8.3 months PBO + EXE: 5.8 months 60 Probability of Event, % 50 40 Censoring times 30 EVE + EXE (n = 485) PBO + EXE (n = 239) 20 Adding everolimus to exemestane maintained QOL. Quality of life was assessed using the European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30). This is a questionnaire for patient self-completion that is composed of multi-item and single scales. These include 5 functional scales (physical, role, emotional, social, and cognitive), 3 symptom scales (fatigue, nausea and vomiting, and pain) and a global health status/QOL scale, and 6 single items (dyspnea, insomnia, appetite loss, constipation, diarrhea, and financial difficulties). Results shown here are based on the global health status/QOL scale. The increase in the frequency of some AEs in the everolimus plus exemestane arm compared with the exemestane alone arm did not translate into decreases in quality of life. The post hoc analysis shown here demonstrate that time to deterioration in EORTC QLQ-C30 Global Health Score was better for the everolimus plus exemestane combination versus exemestane alone using a minimal important difference (MID) of 5% (P = .0084, not statistically significant). This reinforces the overall tolerability of everolimus in patients with advanced breast cancer. 10 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 Time to Deterioration in QOL, wk Patients still at risk n EVE + EXE 485 427 305 245 198 176 145 119 99 71 52 43 29 18 13 9 8 PBO + EXE 239 201 116 83 62 49 36 27 19 16 7 6 3 1 Abbreviations: EORTC, QLQ-C30 European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Cancer Quality of Life Questionnaire; EVE, everolimus; EXE, exemestane; MID, minimal important difference; PBO, placebo; QOL, quality of life. a QOL evaluated using the EORTC-QLQ-30 Global Health Scale with MID = 5%. b Not statistically significant. Note that these statistical tests were not adjusted for multiple analyses, and should be interpreted with caution. 8 Beck JT, et al. ASCO 2012; abstract 539 (poster).

Algoritme voor de gemetastaseerde receptor positieve – HER2 negatieve patiënt Hormonale therapie Chemotherapie TAM ± castratie N.S.A.I. fulvestrant S.A.I. + everolimus progestagenen

Therapeutische monitoring evolutie tumormerker indien significant beeldvorming kliniek ! Therapie aanhouden tot PD

Progressie Recist criteria Therapie switch 20% toename nieuwe letsels symptomatische progressie snelheid van progressie therapeutische alternatieven

Therapeutische switch Volgende hormonale lijn respons op vorige lijn trage progressie algemene toestand geen levensbedreigende viscerale aantasting

Toekomst voorkomen hormonale resistentie synergistische therapieën nieuwe moleculen

Trials Faslodex ± CBKM 12 Letrozole ± CDK 4/6 inhibitor Aromasin ± ILGFR blokker Aromasin ± Abiraterone

Casus – 18/10/61 05/2009 BE + sen IDAC gr III pT2pNsenmiM0 ER 6/8 PR 5/8 HER2 neg 6/2009 adj chemo 3 FEC + 3 TXT 10/2009 RT borst + boost Nolvadex D 5/2010 solitaire levermeta biopsie ER 7/8 PR 7/8 HER2 neg Femara 11/2010 Radio-ablatie residueel letsel 08/2013 ziektevrij

Casus I - 20/07/69 5/2012 ILAC cT2N1M1 ER 8/8 PR 8/8 HER2 neg diffuse botmetastasen Nolvadex + castratie + Xgeva vanaf 5/2013 CA15.3 ↑ 299 382 454 561 klinisch SD beeldvorming SD afwezigheid van viscerale metastasen asymptomatisch

Casus I - beleid afwachten chemotherapie NS AI S AI Faslodex

Casus II – 4/11/54 1991 IDAC gr II: pT2pN1aM0 ER: ++ PR: + 10/03/2010 adjuvante chemotherapie: CMF x6 RT borst + boost geen adjuvante hormonale therapie 10/03/2010 bot- en longmetastasen start Nolvadex + Zometa 3/2011 PD start Arimidex 9/2013 trage asymptomatische PD

Casus II - beleid verder Arimidex chemotherapie Femara Faslodex Aromasin + Afinitor

Casus III – 24/09/56 1/2005 ILAC gr II T2 N2 M0 nonadjuvante chemotherapie 3FEC + 3TXT 6/2005 ME + OE YpT3pN2M0 ; T: 8 cm OE: 8/19 ER: 140 PR: 130 HER2: neg 7/2005 RT thoraxwand + tributair Nolvadex D 9/2007 switch Nolvadex → Aromasin adjuvant 12/2010 stop Aromasin 4/2011 CA15.3 ↑ klinisch en beeldvorming negatief start Femara 7/2012 CA15.3 botmetastase Nolvadex + Xgeva 12/2012 gastric outlet CA15.3 ↑ derivatieve gastrojenunostomie ER 6/8 PR 3/8

Casus III - beleid chemotherapie Faslodex Aromasin - Afinitor

Casus IV – 28/05/1942 1/2011 IDAC gr II T4cN1M1 ER 8/8 PR 4:8 HER2 neg bot – long- lever biochemisch normaal geen dyspnee

Casus IV - beleid chemotherapie Nolvadex A.I.

Casus V – 17/08/1947 1996 IDAC gr III pT2pN1M0 ME + OE ER:44 PR:129 CMF x6 12/2009 multifocale botmetastasen Nolvadex + Zometa 10/2011 PD bot + pleura start Femara, Zometa verder 5/2013 PD geen long- of levermetastasen start Faslodex 9/2013 PD pleura + bot+ klieren asymptomatisch

Casus V - beleid chemotherapie Aromasin Megace Aromasin + Afinitor