3,5,3’,5’-tetraiodo L-thyronine (T4) 3,5,3’-triiodo L-thyronine (T3)

Basisfysiologie van schildklierhormonen (SkH) in zwangerschap Oestrogenen → toegenomen TBG/T3RU (= SkH bindingscapaciteit) tot 16-20 weken

Basisfysiologie van schildklierhormonen (SkH) in zwangerschap Oestrogenen → toegenomen TBG tot 16-20 weken → toegenomen endogene T4 aanmaak / toegenomen nood voor exogene T4 substitutie in eerste zwangerschapshelft hCG → tijdelijke en dosisdependente stijging van vrije T4 (T3) → tijdelijke daling van TSH in eerste trimester

Serum hCG and TSH as a function of gestational age in 606 healthy pregnant women in Belgium Correlation between hCG and free thyroxine in the first half of pregnancy Glinoer et al, J Clin Endocrinol Metab 1990; 71: 276-87

Basisfysiologie van schildklierhormonen (SkH) in zwangerschap Oestrogenen → toegenomen TBG hCG → tijdelijke daling van TSH in eerste trimester → aangepaste normaalrange nodig in begin van zwangerschap Toegenomen jodiumbehoefte (1 → toegenomen endogene T4 pool; 2 → GFR stijgt → I- klaring door nier; 3 → I- passage door placenta) → Sk vergroting bij lage reserve → RDA stijgt van 150 naar 220-250 µg/dag (vitaminensupplement = 150 µg); bij lage jodiumreserve (België) → mild thyreoïdfalen in zwangerschap

Urinary iodine during the first half of pregnancy in 334 women in Belgium, who did not receive iodine supplementation Glinoer, Endocr Rev 1997; 18: 417

Serum hCG and TSH as a function of gestational age in 606 healthy pregnant women in Belgium Correlation between hCG and free thyroxine in the first half of pregnancy Glinoer et al, J Clin Endocrinol Metab 1990; 71: 276-87

Basisfysiologie van schildklierhormonen (SkH) in zwangerschap Oestrogenen → toegenomen TBG hCG → daling van TSH in eerste trimester Toegenomen jodiumbehoefte Placenta exprimeert dejodinase-3 (D3, conversie T4 → inactieve reverse T3 en T3 → T2) >>> dejodinase-2 (D2, T4 → T3) als fysiologische barrière; maar placenta exprimeert ook SkH transporters → beperkt maar noodzakelijk transplacentair transport van T4 (foetale [T4] is 50% van maternale [T4]), zonder feedback vanuit de foetus

Moeder Foetus ? TRH TSH T4 T3 I- Thyreostatica Sk-antistoffen Placenta

Basisfysiologie van schildklierhormonen (SkH) in zwangerschap Oestrogenen → toegenomen TBG hCG → tijdelijke daling van TSH in eerste trimester Toegenomen jodiumbehoefte Placenta exprimeert dejodinase-3 maar ook SkH transporters → beperkt maar noodzakelijk transport van T4 Fetus: graduele SkH productie, betekenisvol vanaf ~20 wk: T4 → T3, bindt aan SkH receptor (hersenen, longen, bot) → stimuleert maturatie

Hypothyreoïdie in de zwangerschap Voornaamste oorzaken: - congenitaal - iatrogeen (heelkunde, radioactief jodium) - jodiumdeficiëntie - autoimmuun schildklierlijden: Hashimoto-thyreoïditis, postpartumthyreoïditis (PPT), langbestaande M. Graves’ Voorafbestaand schildklierlijden ↔ ontdekt in de zwangerschap Gradaties: - normale TSH en fT4 , maar positieve auto-antistoffen (TPO-As en/of thyreoglobuline-As): 5-10% - “subklinisch/biochemisch”: verhoogde TSH maar normale fT4 (en fT3): ~2% - “klinisch”: verhoogde TSH en verlaagde fT4 (en fT3)

Gevolgen van hypothyreoïdie voor fertiliteit en zwangerschap Positieve Sk auto-antistoffen (systematic reviews): - iets meer risico van subfertiliteit (“unexplained”): RR = 1-2 - meer risico van (herhaald) miskraam: RR = 2-4 - meer risico van preterme partus (RR ~2) oa door abruptio (RR = 2-4) - veel meer risico van postpartum-schildklierdisfunctie: RR >10 Subklinische hypothyreoïdie (systematic reviews): - iets meer pre-eclampsie: RR = 1-2 - verhoogde perinatale mortaliteit: RR = 2-3 - meer liggings-/plaatsings-afwijkingen? Klinische hypothyreoïdie (weinig data): - meer risico van cyclusstoornissen en subfertiliteit van den Boogaard et al. Hum Reprod Update 2011; 17: 605-19 Thangaratinam et al. BMJ 2011;342:d2616 Haddow et al. Obstet Gynecol 2011;117:287-92

Percentage foetale stuitligging bij bevalling à terme in relatie tot maternale TSH bij 36 weken zwangerschap (n = 1058) Kuppens et al, Clin Endocrinol 2010; 72: 820-4

Gevolgen van maternale hypothyroïdie voor kind Studie van Haddow et al. (1999)*: uit bloedbank (>25.000) voor prenatale screening stalen met TSH ≥98ste percentiel (n = 62), vergeleken met dubbel aantal controles met normale TSH Kinderen onderzocht bij 7-9 jaar: IQ 4 tot 7 punten lager; lagere scores voor aandacht, taal, motoriek, schoolresultaten Nederlands onderzoek (Pop et al. → Generation R Study**): Vrije T4 gemeten bij 13 ± 2 weken bij ≥2736 zwangeren: ernstige hypothyroxinemie is vrije T4 <5de percentiel voor niet-zwangeren met normale TSH (n = ?) Kinderen onderzocht bij 18 en 30 maanden: achterstand in expressief taalgebruik bij 18 en 30 md, en niet-verbale cognitieve achterstand bij 30 md *Haddow et al. N Engl J Med 1999;341:549-55 **Henrichs et al. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:4227-34

Opsporing en behandeling van hypothyreoïdie in de zwangerschap (1) Systematische screening preconceptioneel of bij eerste prenataal bezoek (Endocrine Society) vs. “agressieve” case-finding (ATA, ACOG, SMFM)? Vrije T4 assay is NIET gevalideerd in zwangerschap: 6% van testen is beneden de range in 1ste trimester, 60-65% in 2de en 3de trimester → gebruik vrije T4 index (T4/T3RU), perfecte adaptatie voor zwangerschap*, of anders alleen TSH Gebruik aangepaste afkapwaarden voor TSH: ≥2,5 mU/l in 1ste trimester, ≥3 mU/l in 2de en 3de trimester (Endocrine Society, ATA) *Lee et al. Am J Obstet Gynecol 2009; 200: 260.e1-6

Median and 95% confidence levels for TSH during pregnancy J Clin Endocrinol Metab 2007;92:s8-s47 Copyright ©2007 The Endocrine Society

Thyroid function at 11-13 weeks gestation in 4318 women in London (Ashoor et al. Fetal Diagn Ther 2010; 27: 156-63)

Opsporing en behandeling van hypothyreoïdie in de zwangerschap (2) L-T4 starten aan ≥50 µg bij TSH van 2,5-10 mU/l (Endocrine Society) TSH controleren om de 4 wk tot 16-20 wk* Toename in L-T4 is groter bij (deels) afwezige Sk dan bij autoimmuniteit Bij patiënten die reeds L-T4 innemen: 2 extra tabletten/week vanaf begin van zwangerschap, en dan aanpassen via monitoring* L-T4 innemen in nuchtere toestand → beste onderdrukking van TSH** Na zwangerschap: terug dosis van vóór de zwangerschap en hertesten bij 6 weken pp (ATA, Endocrine Society); bij inname sinds de zwangerschap: stop na borstvoeding indien <100 µg/dag? *Yassa et al. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 3234-41 **Bach-Huynch et al. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 3905-12

Is screening naar schildklier-autoimmuniteit (TPO-Ab) preconceptioneel of bij eerste prenataal bezoek zinvol? Argumenten pro: veel meer kans op thyroïddisfunctie (meestal hypo-, soms hyper-) in zwangerschap en in eerste postpartumjaar negatieve invloed op zwangerschapsuitkomst (miskraam, preterme geboorte) mogelijke negatieve invloed op mentale* en auditieve** ontwikkeling van kind preliminaire gegevens dat L-T4 het risico van miskraam vermindert*** Standpunt van Endocrine Society/ATA (2011): onvoldoende argumentatie pro systematische screening vóór of tijdens de zwangerschap bij gekende Sk-As: TSH meting vóór, tijdens (1ste en 2de trimester) en na zwangerschap (6-12 wk en 6 md postpartum) logisch?? postpartum TSH meting bij vrouwen met verhoogde kans op SkAs (diabetes type 1) of voorgeschiedenis van postpartumthyreoïditis *Pop et al. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 3561 **Wasserman et al. Am J Epidemiol 2008; 167: 701-10 ***Negro et al. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 2587-91

Hyperthyreoïdie in zwangerschap Voorafbestaand ↔ vastgesteld in zwangerschap: - Graves’ hyperthyreoïdie (1ste trimester, postpartum) - gestational thyrotoxicosis: bij hCG +++ (meerlingen, mola, etc.) - hyperemesis: milde hyperthyroxinemie - andere zeer zeldzaam: Hashimoto, adenoma/noduli, exogeen Incidentie ~10 keer lager dan hypothyreoïdie (Graves’ ~0,2 %) Echte hyperthyreoïdie is meestal symptomatisch gezien verhoogde basaal metabolisme: palpitaties, emesis, diarroe → complicaties: hartfalen, Sk-storm, preterme arbeid Verhoging van [SkH] staat centraal: totaal T4 >1,5 keer normale range (Endocrine Society) en T3, en vrije T4 (index); TSH <0,1 mU/l is secundair Graves’ vs. gestational thyrotoxicosis: KO (goiter + evt. orbitopathie) en autoimmuniteit (TSH-receptor-As); vs. hyperemesis: idem + normale T3

Moeder Foetus ? TRH TSH T4 T3 I- Thyreostatica Sk-antistoffen Placenta

TSH-receptor-antistoffen en de foetus TSH-receptor-As kunnen stimulerend en/of inhiberend werken (bij Graves’ vaak mix met evolutie naar inhiberende As) Door immunosuppressie van zwangerschap: daling van [As] Meting met TRAK-assay: kwantitatief maar niet kwalitatief; bio-assay niet meer voorhanden Zeer goede correlatie tussen maternale en fetale titers Hoge titer van As (>40 IE/l) bij 20-24 wk → reële kans op foetale hyperthyreoïdie (hypothyreoïdie) DD met echografie vanaf 18-22 wk en dan om de 4-6 wk : snelle goitervorming, tachycardie → hartfalen, versnelde botmaturatie, IUGR, etc.; cordocentese zo weinig mogelijk (ATA/ Endocrine Society) Behandeling: thyreostatica aan moeder (hyperthyreoïdie), L-T4 aan moeder + T4 intraamniotisch (hypothyreoïdie); adequate neonatale opvolging

Wanneer en welke thyreostatica in de zwangerschap? Strikte indicaties, owv - (zeer zeldzame) teratogeniciteit met methimazole (aplasia cutis) > PTU - vlotte transplacentaire passage → kans op foetale hypothyreoïdie (vanaf PTU ≥100 mg) - zeldzame maar ernstige en abrupte toxiciteit: agranulocytose, levertoxiciteit (PTU, 1/2.000) - nood voor afbouwschema → geen kortetermijntherapie mogelijk Bv: Graves’ hyperthyreoïdie of gestational thyrotoxicosis met onmiskenbare klinische expressie (symptomen, goiter, hoge T4 + T3) → protectie van maternale complicaties; NIET BIJ HYPEREMESIS! Welke? Onduidelijk, ervaring met product is belangrijk; ATA/Endocrine Society raden aan: PTU 1ste trimester en methimazole 2de+3de trimester Geen combinatietherapie met L-T4, owv betere passage van thyreostatica en langere behandelingsduur; alleen monotherapie