VWAG, Jaarcongres VVOG. Gent, 23 oktober 2009 “Pregnancy of unknown location”: een diagnostisch dilemma Dirk Timmerman Dienst Verloskunde-Gynaecologie UZ Leuven, België VWAG, Jaarcongres VVOG. Gent, 23 oktober 2009

Echografie Vruchtzak 4 - 5 5 - 6 Dooierzak 5 - 6 6 - 7 Weken zwangerschap TVS TAS Vruchtzak 4 - 5 5 - 6 Dooierzak 5 - 6 6 - 7 Embryo 5 - 6 6 - 7 Hartactiviteit 5 - 6 6 - 7

Week 4 Verdikt endometrium - late luteale fase van de menstruele cyclus - deciduale reactie bij ectopische zwangerschap Corpus luteum

Week 4 32-34 dagen Echogene ring (trofoblast) GS Vocht in caviteit

Week 5 Vruchtzak groeit 1mm/dag Dooierzak Geruststellend Bevestigt IUZ

Week 5 Embryo Ongeveer 2mm op einde van 5de week Embryonale hartactiviteit

Week 6 Embryo groeit snel Amnionholte vergroot CRL 4-9mm Mean sac diameter 16-40mm FH duidelijk zichtbaar

Robinson curve 80 patients with certain dates Sonar measurement of fetal crown-rump length as means of assessing maturity in first trimester pregnancy Robinson H. British Medical Journal 1973 4, 28-31 80 patients with certain dates 214 transabd US measurements 6-14 weeks Dating by ultrasound was initially described by Robinson in 1973 using transabdominal ultrasound assessment on 80 patients with certain menstrual dates and ongoing pregnancies. Measurements were taken between 6 and 14 weeks (6 weeks being the earliest it was possible to visualise a fetal heart beat transabdominally). He found remarkable correlation between gestational age (as shown on the next slide) and crown rump length. He validated his results with blinded comparison between the measured CRL and the actual CRL of aborted fetuses.

Measuring CRL 8+ weeks 11+ weeks

A new crown-rump length size curve based on over 3500 pregnancies Anne Pexsters, Anneleen Daemen, Cecilia Bottomley, Dominique Van Schoubroeck, Luc De Catte, Bart De Moor, Thomas D’Hooghe, Christoph Lees, Dirk Timmerman, Tom Bourne  Robinson curve: Dating niet mogelijk heel vroeg in zwangerschap  CRL is dikwijls te klein voor zwangerschapsduur Accepted for publication in Ultrasound Obstet Gynecol, October 2009

Robinson CRL curve

Nieuwe CRL curve gebaseerd op meer dan 3500 zwangerschappen (Leuven) met gekende amenorreeduur (Pexsters et al. UOG 2009, in press)

GA in weeks and days CRL Robinson (in mm) CRL (in mm) Difference (in mm) Difference (in days) 5+3 3.60 0.35 - 3.25 4.56 6+3 7.46 5.55 - 1.91 2.24 7+3 12.72 11.94 - 0.79 0.78 8+3 19.40 19.53 0.13 - 0.11 9+3 27.49 28.31 0.82 - 0.62 10+3 36.99 38.30 1.31 - 0.87 11+3 47.90 49.48 1.58 - 0.94 12+3 60.23 61.86 1.63 - 0.89 13+3 73.96 75.44 1.48 - 0.73

Conclusie (CRL curve) Het grootste verschil tussen beide curves is gesitueerd rond 6 weken. Onze nieuwe curve is waarschijnlijk beter dank zij groot aantal patiënten en gebruik van transvaginale echo. De eerste trimester groeicurve werd uitgebreid tot 5 weken GA, wat correcte dating van zeer vroege zwangerschappen toelaat zonder herhaald onderzoek

Ectopische zwangerschap Voornaamste oorzaak van sterfte in het eerste trimester van de zwangerschap Dankzij de introductie van de urinaire zwangerschapstest, TVS en laparoscopie is het aantal geruptureerde ectopische zwangerschappen zeer sterk gedaald, ondanks een toenemende incidentie van ectopische zwangerschappen

Hoe goed is echografie? Specificiteit 99% - NPV 96% Cacciatore et al, Br J Obstet Gynaecol 1990 - Sensitiviteit 93% - PPV 98% Specificiteit 99% - NPV 96% Shalev et al, Fertil Steril 1998 - Sensitiviteit 87% - PPV 92.5% - Specificiteit 94% - NPV 90% Condous et al, Hum Reprod 2005 - Sensitiviteit 90.5% - PPV 92.1% - Specificiteit 99.8% - NPV 99.8%

Tubaire zwangerschap Cornuale of interstitiële zwangerschap Cervicale zwangerschap Ovariale zwangerschap

Tubaire ectopische zwangerschap Inhomogene massa Lege vruchtzak Ovary Uterus Ectopic Ovary Ectopic “Blob sign” 60% “Bagel sign” 20%

Tubaire ectopische zwangerschap Vruchtzak en embryo Hartactiviteit (7%) Ovary Ectopic

Pregnancy of Unknown Location: PUL definitie Positieve zwangerschapstest (hCG > 5 IU/L) Geen teken van intra- of extrauteriene zwangerschap bij echografie Geen miskraamresten gevisualiseerd bij echografie

Positive Pregnancy Test TVS 88% 2% 10% Intra-uterine Pregnancy (IUP) Ectopic Pregnancy (EP) PUL hCG & Prog 0 & 48 hrs TVS Failing PUL IUP EP 10% 90%

Proportie van PUL? Kwaliteit van de echografie staat centraal: > met ervaring stijgt het aantal echografische diagnosen van vroege IUZ of ectopische zwangerschap > % PUL is omgekeerd evenredig met de kwaliteit van de echografie > PUL rates moeten < 15% zijn

PUL heeft een laag risico op ectopische zwangerschap Conservatief beleid is veilig Best ambulant opgevolgd Geen nutteloze interventies Geen ernstige complicaties indien correct opgevolgd

Klassieke testen Romero et al 1986 - HCG stijging < 66% over 48u kan ectopische zwangerschap voorspellen: PPV 80.7% and false positive rate 12.5% Cacciatore et al 1990 - Indien HCG 1000 IU/L moet er bij transvaginale echografie steeds een IU zwangerschap gevisualiseerd worden - Bij PUL met HCG 1000 IU/L, kan een normale IUZ uitgesloten worden

London – Leuven Study George Condous, Emma Kirk, Tom Bourne (St George’s Hospital-Imperial College, London) Dirk Timmerman, Ben Van Calster, Sabine Van Huffel (KU Leuven)

Materiaal & Methodologie 1003 consecutieve patiënten met diagnose van PUL in Early Pregnancy Unit (6/2001-10/2004) hCG & progesterone op tijdstip 0 en na 48 u Demografische gegevens Echografische kenmerken Finale klinische uitkomst (miskraam, IUZ, EUZ)

Doelstellingen Prospectief uittesten van de performantie van de klassieke diagnostische criteria voor miskraam, IUZ en ectopische zwangerschap Ontwikkeling van nieuwe modellen, die nadien prospectief getest worden op nieuwe patiënten

Vragen bij het beleid van PUL Wat is de waarde van één hCG bepaling? Kan het beleid bij PUL gebaseerd worden op één HCG en één progesteron bepaling? Wat is de evolutie van HCG en progesteron na 48u? Wat is de waarde van subjectieve beoordeling van de biochemische resultaten? Kunnen we beter met mathematische modellen?

1. ‘PUL en HCG 1000 IU/L, dan laparoscopie’ + Miskraam + IUZ + Ectopische zwang. HCG

Single hormonal markers Single hormone measurement 0 h PUL outcome Area Under ROC Curve Sensitivity Specificity Prog < 20 nmol/L Failing PUL 0.952 87.2% 89.6% hCG > 1000 IU/L Ectopic 0.666 21.6% 87.3% hCG > 1500 IU/L 18.9% 93.4% hCG > 2000 IU/L 13.5% 95.2% Condous et al, Hum Reprod 2004; Ultrasound Obstet Gynecol 2005

Enkelvoudige metingen van progesteron kunnen de evolutiviteit voorspellen, maar noch HCG noch progesteron kan de zwangerschap helpen lokaliseren Condous et al, Int J Gynaecol Obstet 2004

2. Single visit? gebaseerd op HCG én Prog PUL: King’s protocol (London)    Progest. HCG   < 20 >25 resolving pregnancy: no repeat blood in 48hrs 20-60 >25 high risk of ectopic pregnancy: TVS and blood in 48hrs >60 <1000 ongoing pregnancy: repeat scan if HCG >1000 >60 >1000 laparoscopy (65% ectopic pregnancy) →tested n = 325 →2/3 rds can be eliminated from the system (D Jurkovic, RCOG Course 10-2002)

2. Single visit? gebaseerd op HCG én Prog 1. Failing 3. High risk of EP 2. IUP 4. High risk of EP Prog. + Miskraam + IUZ + Ectopische zwang. HCG

Single visit strategy

Of the 233 classified as failing PULs 215 (92.3%) were failing PULs Single visit strategy Of the 233 classified as failing PULs 215 (92.3%) were failing PULs Condous et al, Hum Reprod 2005

Of the 109 classified as IUPs Single visit strategy Of the 109 classified as IUPs 99 (90.8%) were IUPs

Single visit strategy Of the 94 classified as high risk for EP - 18 (19.19%) were EPs

Of the 21 classified as EP - 1 (4.8%) was EPs Single visit strategy Of the 21 classified as EP - 1 (4.8%) was EPs

67% van de ectopische zwangerschappen worden niet adequaat opgevolgd Een ‘single visit strategy’ kan 85% van de niet-ectopische zwangerschappen terecht ‘elimineren uit het systeem’ 67% van de ectopische zwangerschappen worden niet adequaat opgevolgd

3. HCG ratio

3. HCG ratio en PUL uitkomst hCG 0 h 1000 IU/L hCG 48 h 1100 IU/L hCG ratio = 1.1 hCG 0 h 1000 IU/L hCG 48 h 2000 IU/L hCG ratio = 2 hCG 0 h 1000 IU/L hCG 48 h 500 IU/L hCG ratio = 0.5

3. Regel HCG ratio Indien HCG ratio 0.8, dan betreft het waarschijnlijk een miskraam Indien 0.8 < HCG ratio  1.66, dan is de PUL mogelijk een EUZ Indien HCG ratio > 1.66, dan is de PUL waarschijnlijk een IUZ

3. Regel HCG ratio: test data (n=195) Sensitivity for failing: 88.8 %, PPV for failing 97.9 % Sensitivity for IUP: 85.7 %, PPV for IUP 94.3 % Sensitivity for ectopic: 75.0 %, PPV for ectopic 31.0 %

3. Klassieke testen (HCG ratio en Prog.) Kunnen betrouwbaar voorspellen of een PUL evolutief is, ofwel een miskraam wordt. De huidige criteria vertellen ons niets over de lokalisatie van de zwangerschap (IUZ of ectopisch)

4. Subjectieve beoordeling van biochemie 5 gynaecologen (of GSO’s) met verschillende ervaring beoordelen HCG en Prog (0-48u) Totale ‘Accuracy’: 85.9 – 88.1% (geen verschil) Non-ectopic group: almost perfect interobserver agreement (accuracy 91 - 93%) Ectopic group: fair agreement (accuracy 25 – 60%) 35% van ectopische zwangerschappen gemist door alle 5 onderzoekers en in geen enkel geval van ectopische zw. waren alle 5 correct

5. Nieuwe modellen Univariate and Multivariate analysis of all possible variables for modelling; Significant variables: Age hCG ratio (hCG 48 hrs/ hCG 0 hr) Logarithm of average prog. (prog. 0 hr + prog. 48 hrs/2)

5. ROC curves for Model 1 (n=185) IUP vs others AUC =0.99 Failing PUL vs others AUC =0.96 Ectopic vs others AUC =0.84 (Training: 6/2001 – 3/2002)

5. Prospective evaluation of M 1 (n=196) IUP vs others AUC =0.98 Failing PUL vs others AUC =0.97 Ectopic vs others AUC =0.89 (Test: 4/2002 – 12/2002)

Mathematical Models Model M1 hCG ratio (hCG 48 hr/hCG 0 hr) Model M2 log progesterone average Model M3 Age log progesterone average hCG ratio Condous et al, Hum Reprod 2004

Tests and mathematical models Diagnostic test PUL outcome Area Under ROC Curve Sensitivity (ectopic) Specificity (ectopic) hCG ratio < 1.66 Ectopic 0.610 75.0% 89.0% hCG > 1000 IU/L 0.666 21.6% 87.3% hCG > 1500 IU/L 18.9% 93.4% hCG > 2000 IU/L 13.5% 95.2% M1 (hCG ratio) 0.885 91.7% 84.2% M2 0.686 M3 0.836 Condous et al, Hum Reprod 2004

Tests and mathematical models Diagnostic test PUL outcome Area Under ROC Curve Sensitivity (ectopic) Specificity (ectopic) hCG ratio < 1.66 Ectopic 0.610 75.0% 89.0% hCG > 1000 IU/L 0.666 21.6% 87.3% hCG > 1500 IU/L 18.9% 93.4% hCG > 2000 IU/L 13.5% 95.2% M1 (hCG ratio) 0.885 91.7% 84.2% M2 0.686 M3 0.836 Condous et al, Hum Reprod 2004

Progesteron conversie Progesteron < 20 nmol/L (London) Progesteron < 6,3 ng/mL (België) Conventional Unit Conversion Factor SI Unit Progesterone ng/mL 3.18 nmol/L

Detection rate of ectopic pregancy in PUL Single hCG measurement: 30 % Single hCG and progesterone: 50 % HCG ratio: 75 % Subjective assessment : 25 – 60 % Logistic regression model M1: 91 %

IPULA: International PUL Analysis: Multicentrische prospectieve studie om de diagnostische performantie van de nieuwe modellen te testen 2245 - nil malignancies 55278 - 2 malignancies

0 hrs 48 hrs Failing PUL TVS Repeat hCG Model Prediction PUL IUP Serum Ectopic

Day 7 0 hrs 48 hrs Confirmed Failing PUL if hCG ratio < 0.87* Repeat hCG if initial hCG ratio >0.87 TVS Repeat hCG Model Prediction PUL IUP Repeat TVS Serum hCG Ectopic Advised representation before day 7 if any pain, bleeding.

NIUP IPUVI PUL Miscarriage Ectopic

Chance of diagnostic scan 5 wks 7 wks

Conclusies Naarmate meer vrouwen zich vroeg in de zwangerschap aanbieden voor een echografie, zal het aantal vrouwen met PUL stijgen (dus zonder duidelijke diagnose van intra- of extrauteriene zwangerschap) Nieuwe modellen en goed gebruik van echografie kunnen angst, kostprijs en ook de morbiditeit van extrauteriene zwangerschap verminderen 2245 - nil malignancies 55278 - 2 malignancies Dank u!