Niet-klinische ontwikkeling

Doelstellingen van niet-klinische ontwikkeling Als een kandidaat-molecule (kandidaatstof) is geïdentificeerd, begint de niet-klinische ontwikkelingsfase. Met niet-klinische onderzoeken wil men de volgende vragen beantwoorden: Werkt het? (werkzaamheidsbeoordeling) Hoe kan het worden toegediend en hoe reageert het lichaam? (ADME-profilering) Is het veilig? (Toxicologie/veiligheid, farmacologische beoordeling) Is het productieproces uitvoerbaar en controleerbaar? (CMC- activiteiten) Onderzoeken en activiteiten tijdens de niet-klinische ontwikkelingsfase zetten zich voort gedurende de gehele levenscyclus van het product.

Definitie en achtergrond van niet-klinische ontwikkeling De niet-klinische ontwikkeling van een geneesmiddel is complex en onderworpen aan regelgeving. De niet-klinische ontwikkelingsfase is primair gericht op het aangeven welke kandidaatstof de meeste kans van slagen heeft de veiligheid ervan beoordelen, en de solide wetenschappelijke fundamenten leggen vóór overgang naar de klinische ontwikkelingsfase, d.w.z. Fase I (eerste keer bij mensen)

Achtergrondactiviteiten gedurende niet-klinische ontwikkeling Gedurende de niet-klinische ontwikkelingsfase: worden de intellectuele-eigendomsrechten van de kandidaatstof geregistreerd (gepatenteerd), en de beschikbaarheid van het geneesmiddel voor klinische onderzoeken voorbereid synthese en productie van een geschikte hoeveelheid van het geneesmiddel voor preklinisch en klinisch testen

Waarom zijn er niet-klinische onderzoeken nodig? In specifieke situaties is informatie uit niet-klinische onderzoeken nodig voor beslissingen: over klinische onderzoeken, over aanvragen van handelsvergunningen, en over onderzoeken na vergunningverlening of surveillancestudies. Niet-klinische informatie wordt ook gebruikt om de ‘first-in-human’ doses van het bestanddeel (gebaseerd op farmacologische en toxicologische gegevens) te bepalen in klinische onderzoeken specifiek gericht op hartfunctie, en bij veiligheidsbewaking in verschillende systemen (lever, centraal zenuwstelsel, nieren enz.)

Het relatieve belang van en vertrouwen op niet-klinische gegevens in het proces van geneesmiddelenontwikkeling. Tot later in het ontwikkelingsproces wordt er meer gewicht toegekend aan gegevens uit niet-klinische onderzoeken dan aan klinische gegevens.

Vormen van niet-klinisch onderzoek (1) In-vitro (Latijn voor ‘in glas’) uitvoeren van een procedure in een gecontroleerde omgeving buiten een levend organisme, bijvoorbeeld het gebruik van kweken van hepatocyten (levercellen) voor metabolismeonderzoek. In-vivo (Latijn voor ‘binnen het levende’) experimenten uitvoeren met een intact, levend organisme in tegenstelling tot weefsels of cellen, bijvoorbeeld met dieren of planten. In-silico een uitdrukking die wil zeggen ‘uitgevoerd op een computer of via computersimulatie’, bijvoorbeeld het toxicologieprofiel van een middel voorspellen aan de hand van zijn chemische structuur met op gegevens gebaseerde methoden.

Vormen van niet-klinisch onderzoek (2) In vivo onderzoeken (bijvoorbeeld diermodellen) Farmacodynamiek (effecten van geneesmiddelen op organismen) Farmacokinetiek (effecten van organismen op geneesmiddelen) Toxiciteit (toxicologie) Effecten op zwangerschap en vruchtbaarheid Carcinogeniteit In vitro onderzoeken (bijvoorbeeld cellijnen van een tumor)

Vormen van niet-klinisch onderzoek (3) In silico (bijv. computermodellen) Farmacogenomics Effecten op biomarkers Ontwikkeling van het bestanddeel

Vormen van niet-klinisch onderzoek (4) Farmacodynamische onderzoeken Bestuderen hoe het geneesmiddel inwerkt op het lichaam (werkingsmechanisme). Gaan ook over het verzamelen van informatie over de farmacologie van het geneesmiddel (de bestudering van specifieke effecten op organen, bijvoorbeeld het hart). Farmacokinetische onderzoeken Bestuderen de effecten van het lichaam op het geneesmiddel ADME: A (absorptie), D (distributie), M (metabolisme), E (excretie) Toxicokinetiek van het geneesmiddel – is het product giftig?

Vormen van niet-klinisch onderzoek (4) Toxicologische onderzoeken richten zich op de toxiciteit van het bestanddeel in verschillende scenario’s: Toxiciteit bij eenmalige toediening Toxiciteit na herhaalde doseringen Genotoxiciteit (zal het product het genetische profiel veranderen, het DNA of chromosomen verstoren?) Carcinogeniteit (zal het product kanker veroorzaken?) Ontwikkelings- en reproductietoxiciteit

Ontwikkeling van het bestanddeel voor gebruik tijdens de ontwikkeling (1) Voordat niet-klinische onderzoeken kunnen beginnen, moet een toereikende hoeveelheid van de actieve stof worden geproduceerd. Voor niet-klinische onderzoeken zijn meestal hoeveelheden van de actieve stof in milligrammen of grammen nodig; voor latere stadia in het ontwikkelingsproces is een opschalingsproces voor de productie van de actieve stof in kilogrammen vereist Om ervoor te zorgen dat de onderzoeken voldoen aan de richtlijnen voor goede laboratoriumpraktijken (GLP) moeten de batches van de actieve stof zijn gekwalificeerd en geproduceerd volgens de richtlijnen voor Good Manufacturing Practice (GMP). Chemie, fabricage en controle (‘Chemistry, Manufacturing, Control’, CMC) zijn de belangrijkste aspecten tijdens de niet- klinische ontwikkeling. Chemie, fabricage en controle - belangrijkste aspecten tijdens de niet-klinische ontwikkeling. Chemie, fabricage en controle (‘Chemistry, Manufacturing, Control’, CMC) zijn de belangrijkste aspecten tijdens dit proces. Voor alle onderzoeken in de niet-klinische ontwikkelingsfase is bereiding van een toereikende hoeveelheid actieve stof nodig: Voor niet-klinische onderzoeken zijn doorgaans hoeveelheden in milligrammen tot grammen nodig; vervolgens moet een opschalingsproces naar kilogrammen worden ontwikkeld. Voor goede laboratorium praktijken (‘Good Laboratory Practice’, GLP)-onderzoeken zijn gekwalificeerde of goede manieren van produceren (‘Good Manufacturing Practice’, GMP)-batches van de werkzame stof nodig.

Belangrijke CMC-stappen in de niet-klinische ontwikkelingsfase Formulering voor onderzoeken in de niet-klinische ontwikkelingsfase Bepaling van het toedieningssysteem en de toepassingsmethode van de actieve stof op basis van producteigenschappen en type diermodel. Gedetailleerde fysisch-chemische karakterisering Stabiliteitstesten en onzuiverheidsanalyse Ontwikkeling en validatie van methoden om de actieve stof te kwantificeren in lichaamsvloeistoffen (bloed, plasma, urine) in farmacokinetische en toxicokinetische onderzoeken Ontwikkeling van een prototype voor de klinische formulering

Niet-klinische uitkomsten die de ontwikkeling kunnen stopzetten Ontdekken van doelorgaantoxiciteit Bijvoorbeeld of een stof hepatotoxisch is (giftig voor de lever) in een dier Identificatie van zwakke farmacokinetische eigenschappen Bijvoorbeeld of een product slecht wordt geabsorbeerd, of het zich opstapelt en of het giftige metabolieten voortbrengt. Er worden ADME-onderzoeken uitgevoerd om de selectie van succesvolle kandidaat-middelen te optimaliseren

Gebruik van dieren in onderzoek & ontwikkeling van geneesmiddelen (1) De Verklaring van Helsinki bevestigt, op ethische gronden, de aanvaardbaarheid van het gebruik van dieren als modellen voor risicobeoordeling bij mensen wanneer deze modellen menselijke ziekten kunnen nabootsen. Vragen die moeten worden beantwoord: Hoe relevant zijn niet-klinische (dier)modellen voor de menselijke situatie? Zijn de niet-klinische signalen en pathologieën voldoende bestudeerd binnen de context van het voorgestelde menselijke gebruik van het nieuwe geneesmiddel?

Gebruik van dieren in onderzoek & ontwikkeling van geneesmiddelen (2) Hoe moeten voorspellingen uit diergegevens worden samengebracht met de informatie, die klinische onderzoeken met gezonde vrijwilligers en patiënten hebben opgeleverd? Kunnen er alternatieve proeven worden gebruikt? Andere informatiebronnen over het belang van proeven met dieren: http://www.animalresearchcures.org/ http://www.animalethics.org.au/legislation/international Ervaring van patiënten: http://www.smh.com.au/world/i-would- have-been-dead-at-nine-caterina-simonsen-in-hospital-after- backlash-over-defence-of-animal-testing-20131230-hv75n.html

Selectie van het juiste diermodel (1) Het selectieproces van een diersoort wordt gebaseerd op de overeenkomsten tussen de diersoort en de mens wat betreft: Farmacodynamiek (veiligheidsfarmacologie), farmacokinetiek, en de fysiologie en pathofysiologie van de te vergelijken soorten: Er kunnen gezonde dieren worden gebruikt Maar ook diermodellen van specifieke ziekten

Selectie van het juiste diermodel (2) Enkele voorbeelden van diermodellen zijn: rat (osteoporose, ontstekingsziekten, diabetes, obesitas, cardiovasculaire functiestoornissen, neurodegeneratieve ziekten, kanker), aap (osteoporose, ontstekingsziekten), varken (cardiovasculaire functiestoornissen zoals hypertensie) en de muis (kanker, enkele genetische ziekten)

Reikwijdte van niet-klinisch testen De reikwijdte en het toepassingsgebied van het niet- klinische ontwikkelingsprogramma voor, tijdens en na klinische onderzoeken wordt bepaald op basis van de volgende factoren: type geneeskundig product, aard en ernst van de ziekte, beoogde te behandelen populatie, klinische onderzoeksfase (Fase I, II, III en Fase IV na vergunningverlening), en voorziene dosis en duur van de behandeling bij mensen.

Toxiciteitsonderzoeken nodig vóór klinisch testen (1) In de tabel op de volgende dia is te zien wat de benodigde standaard niet-klinische informatie is voor begonnen kan worden met klinisch testen (Fase I- onderzoeken). De duur van toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doses is afhankelijk van de duur van het klinische onderzoek.

Toxiciteitsonderzoeken nodig vóór klinisch testen (2) Type onderzoek Doel van het onderzoek Kernonderzoeken veiligheidsfarmacologie Effecten op cardiovasculaire en respiratoire systeem en centraal zenuwstelsel (CZS) beoordelen Primaire farmacodynamische onderzoeken In vivo en/of in vitro onderzoeken, die het werkingsmechanisme/de effecten van de kandidaatstof op het doel beoordelen. Farmacokinetische en toxicokinetische onderzoeken Gegevens die zijn verzameld tijdens in vitro onderzoeken over stofwisseling en bloed-eiwitbinding voor dieren en mensen. Gegevens over systemische blootstelling uit toxicologische onderzoeken. Onderzoeken naar acute toxiciteit Toxiciteitsonderzoeken met enkelvoudige doses bij twee zoogdiersoorten – maar kunnen worden afgerond tijdens onderzoeken die een maximaal verdragen dosis aangeven voor de soort die is gebruikt voor de toxiciteitstesten. Toxiciteit bij herhaalde toediening Variëren in lengte afhankelijk van duur, therapeutische indicatie en toepassingsgebied van het voorgestelde klinische programma. Minimale duur van twee weken bij twee dieren (waarvan één geen knaagdier is). Andere belangrijke onderzoeken  Bijvoorbeeld fototoxiciteit (wat een huidreactie veroorzaakt bij blootstelling aan licht)

Het relatieve belang van en vertrouwen op niet-klinische gegevens over ontwikkelingstoxiciteit en carcinogeniteit voor veiligheid bij mensen. Er wordt nog altijd meer belang gehecht aan gegevens uit studies naar ontwikkelingstoxiciteit en carcinogeniteit, dan aan klinische gegevens die zijn verzameld tijdens de ontwikkelingsfase en nadat de handelsvergunning is verleend.

Vormen van toxiciteitsonderzoek (1) Lokale verdraagbaarheidsonderzoeken Genotoxiciteitsonderzoeken: Beoordelen van genmutatie Beoordelen van chromosomale schade in systemen van zoogdieren Bij positieve bevindingen in genotoxiciteitstesten moeten meer testen worden overwogen.

Vormen van toxiciteitsonderzoek (1) Carcinogeniteitsonderzoeken Voor geneesmiddelen voor ernstige ziekten bij volwassenen of kinderen kunnen carcinogeniteitstesten worden afgerond nadat het middel in de handel is gebracht, ervan uitgaande dat vroegtijdige toegang tot geneesmiddelen voor patiënten opweegt tegen het mogelijke risico. Maar hoe eerder de testen kunnen worden uitgevoerd, hoe beter. Reproductietoxiciteitsonderzoeken

Het kiezen van de ‘first-in-human’ dosis (1) Enkele belangrijke factoren die moeten worden meegewogen wanneer de ‘first-in-human’ dosis wordt vastgesteld, zijn: Alle relevante niet-klinische gegevens onderzoeken naar farmacologische dosis-respons, farmacologisch/toxicologisch profiel, en farmacokinetische onderzoeken Bijzondere aspecten van de kandidaatstof, en Onderzoeksopzet

Het kiezen van de ‘first-in-human’ dosis (2) Het No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) is het belangrijkst NOAEL is het blootstellingsniveau waarop geen significante toename in de frequentie of ernst van bijwerkingen is. In geval van veel biotechnologische geneesmiddelen (biologische geneesmiddelen), en wanneer er risicofactoren zijn gevonden, wordt de eerste dosis voor mensen vastgesteld met behulp van Minimal- Anticipated-Biological-Effect-Level (MABEL).