CYP-enzymen Het echte verhaal over grapefruitsap en ‘zeurende’ patiënten die altijd bijwerkingen hebben Erna Beers dr. Erna Beers, arts/klinisch farmacoloog, Huisartsgeneeskunde AMC. CYP-enzymen waren er al toen we nog Neanderthalers waren en pillen nog niet waren uitgevonden. Toch weten artsen nog erg weinig over de enzymen die zo’n 80% van onze geneesmiddelen afbreken. Ken jij de verschillende CYP-enzymen? En weet jij waarom ze belangrijk zijn? Wist je dat een ‘zeurende’ patiënt die altijd bijwerkingen heeft wel eens gelijk zou kunnen hebben? Een niet-werkend CYP- enzym kan de oorzaak zijn. Hoeveel grapefruitsap mag je nou eigenlijk drinken als je simvastatine gebruikt? En is het zinvol om te onderzoeken of je CYP-enzymen goed werken? Een boeiende, interactieve workshop met veel nieuwe kennis waar je in de praktijk direct mee aan de slag kan!

Disclaimer Ik heb geen conflicts of interest

Voorstellen Arts/klinisch farmacoloog Polyfarmacie / inappropriate prescribing Psychofarmacologie Coördinator Academisch Huisartsennetwerk AMC Beers Nascholing en Advies

Vragen stellen mag! Dat doe ik ook

Hoe staat het met jullie kennis over het CYP-systeem?

Vraag 1 Hoeveel procent van de geneesmiddelen wordt omgezet via het CYP-enzymsysteem? Ca. 10% Ca. 30% Ca. 60% Ca. 100%

Vraag 2 Een substraat is een stof die wordt omgezet door een enzym Juist Onjuist

Vraag 3 Wat is een inductor? Een stof die een enzym sneller laat werken Een stof die het aantal enzymen laat toenemen Een stof die een enzym langzamer doet werken Een stof die het aantal enzymen laat afnemen

Vraag 4 Via welk CYP-enzym worden simvastatine, claritromycine en diltiazem gemetaboliseerd? CYP1A2 CYP2C9 CYP2D6 CYP3A4

Vraag 5 Ik ben naar deze workshop gekomen omdat… Ik het CYP-enzymsysteem superinteressant vind en er al wat van weet Ik het CYP-enzymsysteem niet ken en benieuwd ben wat het is Ik wil weten hoe ik van die zeurende patiënten af kom Er geen plek was bij de workshop waar ik heen wilde Het buiten te koud is en niet weet wat ik anders moet doen

Aan de slag CYP

De familie CYP Cytochroom P450 enzymsysteem Families: CYP1, CYP2, CYP3 enz. Subfamilies: CYP2C, CYP2D enz. Individuele enzymen: CYP2C9, CYP2C19 enz. 60% van de metabole reacties via CYP-systeem Omzetting van geneesmiddelen: CYP1A2 - CYP2C9 - CYP2C19 - CYP2D6 - CYP3A4 CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 (10%) CYP2D6 (20%) CYP3A4 (40-50%)

Kennis over CYP-enzymsysteem opleider CYP-enzymsysteem in meeste organismen Sinds enkele decennia bekend Gemiddeld 15 jaar voordat nieuwe kennis in studieboeken komt aios

Waarom van belang? CYP systeem speelt een grote rol in ons lichaam Omgevingsfactoren (voedsel, roken, comedicatie) Genetische factoren (polymorfisme) Metabolisme verschilt factor 20-40 tussen individuen Andere factoren spelen ondergeschikte rol bij variatie Citalopram – “Begindosering: 20 mg 1×/dag; afhankelijk van de respons verhogen tot max. 40 mg/dag” = factor 2

Functie van de CYP-enzymen Biosynthese en omzetting lichaamseigen stoffen Bescherming tegen lichaamsvreemde stoffen Locatie: Lever, maag, dunne darm, placenta Hydrofieler maken van een stof Uitscheiding bevorderen Werkzaam maken van een pro-drug Biosynthese en omzetting lichaamseigen stoffen (prostaglandines, steroïden): aanmaak van hormonen, aanmaak van cholesterol, metabolisme van vitamine D Bescherming tegen lichaamsvreemde stoffen (gnm, voedingsmiddelen) Metabolisme kan onderdeel zijn van werkzaam maken van de stof Levodopa  dopamine Codeïne  morfine ACE-remmers

CYP-enzymen en interacties

Substraten Stoffen die via CYP-enzym worden geoxideerd Substraat Metaboliet Enzym

Reversibele remmers Remmer Substraat Metaboliet Enzym (Gedeeltelijk) blokkeren Direct effect Na staken vrijwel direct normaal Remmer Substraat Metaboliet Enzym

Irreversibele remming Maakt enzym kapot Direct effect Na staken herstel dagen tot weken Irreversibele remmer Substraat Metaboliet Enzym

Bekendste voorbeeld van een remmer 3 dagen 200 ml grapefruit sap; op dag 4 simvastatine 40 mg 3 dagen 200 ml water; op dag 4 simvastatine 40 mg Lilja JJ, et al. Br J Clin Pharmacol. 2004;58(1):56-60.

Inductoren Inductor Metaboliet Substraat Enzym Stoffen die zorgen voor aanmaak van meer CYP-enzymen Langzaam effect (dagen-weken) Na staken duurt normalisatie dagen tot weken Inductor Metaboliet Substraat Enzym

Belangrijkste voorbeeld van een inductor Sint-janskruid Induceert CYP3A4 Ca. 40% van de geneesmiddelen substraat van CYP3A4

Casus

De pil 24-jarige vrouw VG: blanco Medicatie: Orale anticonceptiepil Komt op je spreekuur vanwege milde depressieve klachten Ze geeft aan sinds enkele weken sint-janskruid te gebruiken Wat is je advies?

Pil + sint-janskruid =

Casus

Vallen Man, 74 jaar, depressieve stoornis Medicatie: Schimmelnagel nortriptyline 125 mg/dag ranitidine hydrochloorthiazide Schimmelnagel terbinafine 250 mg/dag 14 dagen later moe, duizelig, vallen Een man van 74 jaar, komt regelmatig bij u op controle vanwege hypertensie. U behandelt hem al een tijd met nortriptyline vanwege een depressie. De spiegel is stabiel 200 ng/ml, dit is weliswaar hoog, maar bij afbouwen van nortriptyline recidiveert uw patiënt. Nu komt hij bij u vanwege schimmelnagels. U schrijft hem terbinafine voor, u kent het wel van de reclame op televisie (nogmaals klikken). 14 dagen later valt u patiënt van de trap………. 27

Vraag Wat is hier aan de hand? Waar denkt u aan? 28

Vervolg terbinafine gestaakt → herstel herstart terbinafine → zelfde klachten U besluit terbinafine te staken, waarna uw patient herstelt. Hij wil echter toch graag van zijn klachten af. In overleg start hij opnieuw met terbinafine en wat blijkt: hij ontwikkelt dezelfde klachten! Hoe kan dit nu? 29

Nortriptylinespiegel De oorzaak van de klachten van uw patient liggen in de stijging van de nortriptylinespiegel. Bij controle bleek deze gestegen te zijn naar 366 en later naar 450 ng/ml. Na aanpassing van de dosering nortriptyline naar 125 mg en later 75 mg en na staken van terbinafine normaliseert de spiegel en verdwijnen de klachten van uw patient. Bij het herstarten van terbinafine stijgt de nortriptylinespiegel opnieuw, met opnieuw optreden van vermoeidheid en duizeligheid. Maar hoe kan dit nu? Het achterliggende mechanisme is het CYP P450 enzymsysteem. Terbinafine remt CYP 2D6. Nortriptyline wordt gemetaboliseerd door CYP 2D6. Door de remming wordt nortriptyline langzamer omgezet en stijgt de spiegel. 30

CYP-enzymen en polymorfismen

Terminologie Extensive metabolizer = 2 normale genen = ‘normaal’ metabolisme Poor metabolizer = 0 normale genen = afwezig metabolisme Intermediate = 1 normaal gen = normaal, tenzij… Ultrarapid metabolizer = >2 normale genen = versneld metabolisme

Vragen – vertaling naar de praktijk Wie is de zeurpiet? Wie is de therapie-ontrouwe patiënt? Wie is degene met erg veel bijwerkingen bij een interactie?

Polymorfismen CYP2C9: 15% vd gnm CYP2C19 poor en ultrarapid CYP2D6: 25% vd gnm; Europese bevolking komt het fenotype ultrarapid metabolizer voor bij 1-10% en het fenotype poor metabolizer bij 3-10% (c) Erna Beers, 2016

CYP2D6 25% van de geneesmiddelen Poor metabolizers: 3-10% van de Europese bevolking Ultrarapid metabolizers: 1-10% van de Europese bevolking Ca. 30% van de Noord- en Oost- Afrikaans bevolking Prevalentie UM neemt toe van Noor-Europa naar Zuid-Europa

Casus

Wiegendood? A terme geboren, gezond jongetje Vaginaal geboren zonder complicaties Moeder episiotomie, waarvoor Paracetamol 500 mg en codeïne 30 mg 2 dd 1 Vanaf dag 2 codeïne 15 mg 2 dd 1 vanwege obstipatie en somnolentie Gecontinueerd gedurende 2 weken Postmortem analysis showed no anatomical anomalies. Blood concentration of morphine (the active metabolite of codeine) was 70 ng/mL by gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS)— neonates breastfed by mothers receiving codeine typically have morphine serum concentrations of 0–2·2 ng/mL.1 The mother had been prescribed a combination preparation of codeine 30 mg and paracetamol 500 mg after birth for episiotomy pain (initially two tablets every 12 h, reduced to half that dose from day 2 because of somnolence and constipation). She continued the tablets for 2 weeks. Because of poor neonatal feeding, she stored milk on day 10, which was later assayed for morphine by GC-MS. A morphine concentration of 87 ng/mL was found—the typical range of milk concentrations after repeated maternal codeine is 1·9–20·5 ng/mL at doses of 60 mg every 6 h. Koren G, et al. Lancet 2006; 368: 704.

Decursus kind Vanaf dag 7: kind af en toe lethargisch en moeite met drinken Dag 11: controle bij kinderarts – terug op geboortegewicht Dag 12: grijzige huid en niet in staat tot voldoende drinken Dag 13: dood gevonden Obductie: geen anatomische anomalieën Bloedonderzoek: morfinespiegel 70 ng/mL (neonaten borstvoeding van moeder met morfine: 0–2,2 ng/mL)

Genotypering Analyse gekolfde moedermelk van dag 10: Morfineconcentratie 87 ng/mL (N 1,9-20,5 ng/mL bij 4 dd 60 mg) Moeder ultra-rapid metabolizer voor CYP2D6 Versnelde vorming van morfine uit codeïne Somnolentie en obstipatie Zoon: extensive metabolizer PM: extensive metabolizer MM: ultra-rapid metabolizer

Conclusie Neonatale, lethale intoxicatie met morfine Neonaten kunnen morfine niet omzetten en uitscheiden N.B. sindsdien codeïne gecontraïndiceerd bij zogende moeders, tenzij zeer kortdurend gebruik

Casus

Daar is ze dan…de ‘zeurende patiënt’ Vrouw, 53 jaar Sinds jaar en dag snel last van bijwerkingen: “ik verdraag helemaal niks; ik ben allergisch voor medicijnen.” Jij als aios weet van CYP-polymorfismen en vraagt haar een lijst te maken van de geneesmiddelen die ze niet verdraagt en wat de klachten waren

De lijst Wat speelt hier mogelijk? Geneesmiddel Bijwerkingen clomipramine Duizeligheid, wazig zien, obstipatie codeïne Misselijkheid en hoofdpijn dextrometorfan venlafaxine Suf en hartkloppingen Wat speelt hier mogelijk? Let op dosisafhankelijke bijwerkingen!

CYP2C9 15% van de geneesmiddelen substraat van CYP2C9 Poor metabolizers: 2-3% van de (blanke) bevolking Vitamine K antagonisten  trombosedienst Bloedglucoseverlagende middelen Antidepressiva Pijnmedicatie

CYP2C19 Intermediate metabolizers: Poor metabolizers: Antidepressiva 20-30% van de blanke bevolking Poor metabolizers: 2-3% van de (blanke) bevolking Ca. 30% van de Aziatische bevolking Antidepressiva Clopidogrel  verminderd effect, dus meer kans op bloedingen, advies FDA: screenen De Amerikaanse geneesmiddelautoriteit FDA heeft bijvoorbeeld onlangs in de bijsluiter van clopidogrel een waarschuwing over het CYP2C19-genotype laten opnemen.

Genotypering Wat levert het op? Nadelen? Fenotypering? Afbraakcapaciteit van alle middelen die via specifieke enzym worden gemetaboliseerd, gedurende gehele leven Nadelen? Geen informatie over fenotype Interpretatie door persoon met farmacogenetische kennis Fenotypering? Duur, informatie over 1 geneesmiddel op 1 moment

Hoe? Aanvraagformulier via aantal laboratoria Kosten wisselen per lab: 1 enzym ca. € 80 3 enzymen € 190 DNA-paspoort voor CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 profiel ca. € 400 DNA-paspoort voor CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 en VKORC1 ca. € 580 In geval van geconstateerde bijwerkingen of ineffectiviteit in principe vergoed door zorgverzekeraar Moet aangevraagd worden door een arts Kan verschillen tussen verzekeraars Mogelijk wel van eigen risico af Screening wordt doorgaans niet vergoed Een belangrijk verschil dat hieraan ten grondslag ligt is het aantal DNA varianten per enzym waarop getest wordt. Er zijn laboratoria die voor het CYP2D6 op de 6 meest voorkomende varianten testen, terwijl andere laboratoria op 15 varianten, of zelfs 33 varianten testen. Hoe meer varianten er getest worden, hoe betrouwbaarder kan worden voorspeld hoe iemand geneesmiddelen afbreekt. Maar dus ook hoe hoger de kosten. Het Erasmus MC bijvoorbeeld biedt een CYP2D6 basispakket met 15 varianten, maar ook een CYP2D6 uitgebreid pakket met 33 varianten. De prijs van een DNA-test van het Erasmus MC varieert van € 80 voor één enzym – bijvoorbeeld CYP2C19 en drie polymorfismen – tot € 190 voor een basispakket van vijftien polymorfismen in CYP2D6. www.farmacogenetica.nl PW Magazine , 2015.

Polymorfismen en het HIS Patiënten met bekend polymorfisme koppelen aan contra-indicatie (bijv. CYP2D6 PM) Bij voorschrijven substraat op maat gesneden advies Polymorfisme-module niet beschikbaar, dan aanvragen bij softwarehuis Informatie komt van KNMP De huisartsinformatiesystemen zorgen er voor dat de huisarts rekening kan houden met deze polymorfismen voor CYP450-enzymen bij het voorschrijven van medicijnen. Om dit te doen moet de huisarts de patiënten met een bekend polymorfisme koppelen aan de betreffende contra-indicatie (bijvoorbeeld CYP2D6 PM). Bij voorschrijven van een medicijn waarop dit polymorfisme invloed heeft, verschijnt dan automatisch een advies hoe de medicatie het best kan worden aangepast. Indien uw softwarehuis de farmacogeneticacontra-indicaties niet heeft geïmplementeerd, kunt u uw softwarehuis vragen om dit te doen. Uw softwarehuis krijgt de hiervoor benodigde informatie aangeleverd door de KNMP. Dit wordt dan een vorm van voorschrijven op individueel niveau en kan behandelresultaten dan helpen verbeteren.  www.huisartsengenetica.nl

Take home messages Schrijf 3 dingen op die je nooit meer wilt vergeten

Mijn top 3 Het CYP-systeem is relevant CYP-interacties kun je opzoeken CYP-polymorfismen kun je met een buisje bloed vaststellen

De toekomst?

Meer weten? Google: CYP Flockhart Molemans praktische psychofarmacologie www.huisartsengenetica.nl www.farmacogenetica.nl www.drugs.com/drug_interactions.html