 Amyloidose Althans renaal

Agenda  Wat is amyloid -> amyloidose?  Plaatsbepaling  Verschijnselen van amyloidose  Hoe wordt de nier betrokken bij amyloidose?  Wat kun je er aan doen?  Rol van dialyse

Agenda  Wat is amyloid -> amyloidose?  Plaatsbepaling  Verschijnselen van amyloidose  Hoe wordt de nier betrokken bij amyloidose?  Wat kun je er aan doen?  Rol van dialyse

 Schleiden 1838:  Plantaardige zetmeel  (lat. ‘amylum’ = zetmeel)  Virchow 1854:  neerslag van amyloid in zenuwstelsel met dezelfde reactie als zetmeel met iodium  “corpora amylacea” Amyloid: historisch bekeken

Amyloïd historie  Frankrijk/Engeland: ‘Lardaceous’, ‘waxy’  Congo rood-kleuring  Paul Böttiger 1884: kleurstof textiel  ‘Congo Conference’

Amyloïd historie  Hermann Bennhold 1922 ‘Eine spezifische Amyloidfärbung mit Kongorot ‘  Paul Divry 1927: ‘congofilie’ = criterium voor amyloid  1962 Puchtler modification

Lichtmicroscopie

electronenmicroscopie  fibrillen

Fibrillogenese

Wat is amyloidose?  Ziektebeelden gekenmerkt door:  Weefselneerslag van fibrillen bestaande uit onderdelen van plasmaeiwitten (precursor)  Precursoreiwit bepaalt type amyloïdose  Fibrillogenese afh. van cofactoren:  Glycosaminoglycanen (heparaansulfaat)  Serum amyloid P-component (SAP)  Apolipoproteinen (E,J)

Fibrillogenese

Agenda  Wat is amyloid -> amyloidose?  Plaatsbepaling  Verschijnselen van amyloidose  Hoe wordt de nier betrokken bij amyloidose?  Wat kun je er aan doen?  Rol van dialyse

Amyloïdose plaatsbepaling  Fibrillen uit precursor eiwitonderdelen  Minimaal 30 verschillende precusoreiwitten bekend  Precursoreiwit bepaalt type amyloid/ziektebeeld  Ieder orgaan  Nieren  Brein  Hart  lever

Amyloid precursor eiwitten I

Amyloid precursor eiwitten II

Agenda  Wat is amyloid -> amyloidose?  Plaatsbepaling  Verschijnselen van amyloidose  Hoe wordt de nier betrokken bij amyloidose?  Wat kun je er aan doen?  Rol van dialyse

Amyloidose: ziektebeelden & symptomen  Afhankelijk van  type amyloid  Orgaan  hoeveelheid  Afhankelijk van onderliggende pathgogenese  Erfelijke vorm  Primaire AL vorm  Secundaire AA vorm

Amyloidose: ziektebeelden & symptomen  Wasachtige huid  Stollingsstoornissen (FX)  Spierhypertrofie, mn tongrand  Arthropathie

Amyloïdose: symptomen  Hartfalen  Geleidingsstoornissen  Hepatomegalie/LFST  Proteïnurie/nefrotisch syndroom  neuropathie

Amyloidose: ziektebeelden  AL-Amyloidose: 80%  AA-Amyloidose: 5%  β 2 microglobuline  Altzheimer  Seniele amyloidose  DM type 2

Amyloidose: ziektebeelden TypePrecursor eiwitKlinisch beeld ALImmunoglobuline lichte (κ of λ) of zware keten Onderliggende plasmaceldyscrasie. Cardiomyopathie, hepatospleno-megalie, proteïnurie, autonome en perifere neuropathie, weke delen AAAmyloïd A eiwit Onderliggende chron inflamm ziekte (bv RA,FMF, Crohn). hepatosplenomegalie, proteïnurie, nierinsufficiëntie, autonome en perifere neuropathie Aβ2Mβ2 microglobuline Bij langdurige dialyse Carpaaltunnelsyndroom, arthropathie

Basis I: Immunoglobulinen  Twee identieke HC  Twee identieke LC   of  Variabel region: antigeen herkenning (Fab)  Constant region: activatie effector (Fc)

Basis II: fysiologie

Pathomechanismen

Dialyse gerelateerde Amyloidose (DRA)  Beta 2 microglobuline (β2M)  Midden molecuul (12 kDa)  Behoort tot MHC I molecuul  Renaal geklaard

Dialyse gerelateerde Amyloidose (DRA)  Complicatie langdurige dialyse  Leeftijd  Restfunctie?  Cellulose (Cuprofaan) membraan  Bioimcompatibiliteit  Low flux kunstnier  Prevalentie 50% na 4-7jr (post mortem)  Lagere prevalentie door gebruik high flux nieren

 Carpal tunnel syndrome (CTS)  Scapulohumeral periarthritis  Flexor tenosynovitis  Destructive spondyloarthropathy  Bone cysts  Visceral involvement, particularly gastrointestinal Dialyse gerelateerde Amyloidose (DRA)

Agenda  Wat is amyloid -> amyloidose?  Plaatsbepaling  Verschijnselen van amyloidose  Hoe wordt de nier betrokken bij amyloidose?  Wat kun je er aan doen?  Rol van dialyse

Renale amyloidose  Glomerulair  Deposities  Crescentische glomerulonefritis  tubulair  vasculair

Renale amyloïdose: AL  15% van Kahler ptn.  10% van ptn met AL-A hebben M.Kahler  Glomerulaire deposities  75% Proteïnurie  Nefrotisch syndroom  Eindstadium nierfalen in 20% van alle ptn met NS

Renale amyloïdose: AA  Glomerulaire deposities = slechte prognose (RA)  27/38 ptn met AA-amyloidose tgv RA  23/27 -> ESRD  Soms crescentische GN-itis

PA: EM

Agenda  Wat is amyloid -> amyloidose?  Plaatsbepaling  Verschijnselen van amyloidose  Hoe wordt de nier betrokken bij amyloidose?  Wat kun je er aan doen?  Rol van dialyse

AL-Amyloidose: therapie  Doel: verminderen LC productie:  High dose melphalan en autologe SCTx indien:  Physiologic age ≤70 years  Troponin T <0.06 ng/mL  NT-proBNP <5000 ng/L  Creatinine clearance ≥30 mL/min (unless on chronic stable dialysis)  performance status ≤2  N Y H A functional status Class I or II  No more than two organs significantly  No large pleural effusions  No dependency on oxygen therapy

Studie HOVON 104  Dexamethason vs Bortezomib gevolgd door SCTx

AL: Indien geen SCTx of recidief  ?  Studieverband? UMC Utrecht Tourmaline AL  MLN9708 plus dexamethason beter dan:  Alleen dexamethason?  Dexamethason plus melfalan?  Dexamethason plus cyclofosfamide?  Dexamethason plus thalidomide?  Dexamethason plus lenalidomide?

AA-Amyloidose: therapie  Behandeling onderliggende inflammatoire of infectieuze ziekte:  Immuunsuppressiva (Aza, MTX, Endoxan, FK506)  Biologicals (Etanercept, infliximab  Chirurgie  Antibiotica  Colchicine  1-2 mg dd in FMF + proteïnurie  2 dd 0,6 mg in IBD, Behçet  Nier-Tx slechts in ptn met AA

Therapie: renale prognose  Afhankelijk van:  Baseline proteïnurie  Baseline kreatinine  Gevolgen hoge dosis melfalan en SCTx  Correlatie hematologische met renale respons (M- proteïne, vrije lichte ketens)

Agenda  Wat is amyloid -> amyloidose?  Plaatsbepaling  Verschijnselen van amyloidose  Hoe wordt de nier betrokken bij amyloidose?  Wat kun je er aan doen?  Rol van dialyse

Amyloidose: rol van dialyse  AL & AA: supportive care  AL & AA: noodzaak dialyse = slechte prognose  Slechtere prognose AL amyloidose  Geen verschil PD vs HD, bottleneck:  Extrarenale amyloid deposities  Intradialytische hypotensie  Peritonitis bij PD

Amyloidose: rol van dialyse  Rol van ‘adsorption dialysis’:  polymethylmethacrylate (PMMA)  Rol van High Cut Off (HCO) dialyse bij MM?  Gambro HCO 1100 nier  EuLITE trial  MYRE trial

HCO1100 Eur J Med Res. 2009;14:47-54.

Rol van dilaysebehandeling in DRA  Doel: klaring B2M  NierTx  High flux nier  Minder B2M in OL-HDF?  Frequentie/duur dialysesessies  Overig: chirurgie

Take Home I  Historie van naamgeving Amyloidose  Amyloidose: neerslag van fibrillen uit precusoreiwitten  Precursoreiwit = classificatie  Precursoreiwit, orgaan, hoeveelheid: ziektebeeld  Kan dus uiting zijn van andere ziekte, niet specifiek  AL; AA; B2M

Take Home II  Al & AA: slechte nierfunctie = slechte prognose  Bij ESRD AA beter af  Behandeling: onderlinge ziekte  Dialyse = supportive care  Evtle oorzakelijke therapie dmv dialyse mn in MM:  EuLITE, MYRE

 Dialyse gerelateerde amyloidose (DRA):  B2M  complicatie  CTS  NierTx  high flux nier  Dialyse-intensiteit  chirurgie Take Home III

Dat waor ut

AL Amyloidose: epidemiologie  15% van MM  Systemische manifestatie  50% met nierlocalisatie: nefrotisch syndroom, nierinsuff.  1/3 cardiaal -> restrictieve cardiomyopathie  40-75% overlijd aan cardiale complicaties  GI: hepatomegalie  Autonoom/perifeer zenuwstelsel  Hemorrhargische diathese  Factor X-def.  Verminderde synthese ivm amyloidlever  Mediane overleving 5-18 maanden!

AL Amyloidose: eigenschappen  Fibrillen uit variabel LC´s (meestal )  Derhalve slechts zwak + immunofluorescentie  Bindt Congo rood  Bindt Thioflavine T  Bindt SAP

AL Amyloidose: diagnose  Onderscheiding andere entiteiten  Aantonen amyloid: biopt  Aantonen M-proteïne serum/urine,  lambda/kappa ratio urine, beenmerg