EMGO Institute for Health and Care Research Quality of Care Martina Cornel, Hoogleraar community genetics & public health genomics Community Genetics and Public Health Genomics: Steeds meer mensen krijgen met genetica te maken Community Genetics, Dept Clinical Genetics Genootschap PHYSICA - Alkmaar

Ons lichaam is opgebouwd uit Weefsels (spier, lever,..) die weer zijn opgebouwd uit Cellen, die worden aangestuurd vanuit de celkern, waarin 46 pakketjes (chromosomen) erfelijkheidsmateriaal zit, opgebouwd uit DNA, opgerold in een dubbele helix nucleotiden (A,T,C en G) Recept? Code? Instructies voor groei & functie?

2000: genome sequence published Without a doubt, this is the most important, most wondrous map ever produced by humankind. With this profound new knowledge, humankind is on the verge of gaining immense, new power to heal. Genome science will have a real impact on all our lives -- and even more, on the lives of our children. It will revolutionize the diagnosis, prevention and treatment of most, if not all, human diseases.

Preventieadvies in 2020?

Genetica: “bench” of “bedside”? Wetenschap en gezondheidszorg Links: Watson and Crick beschrijven de structuur van DNA Boven: Breuning legt de consequenties uit

Translation needed Libraries cannot be built fast enough to keep up with modern scientific output. But moving this knowledge off the shelves and into practice.. requires translation. Lenfant NEJM 2005;349:868

10 jaar “humane genoom in kaart” Bescheiden resultaten Genetische varianten (SNPs) verklaren maar klein deel van verschillen tussen mensen Het human moleculaire system is complexer dan we dachten.

De uitdaging: Zin en onzin van vroegdiagnostiek onderscheiden

Genetische tests (brede definitie) Analyse van: 1. Genotype (DNA, RNA, gen, chromosoom) 2. Metabolieten (eiwitten, enzymen, etc.) 3. Fenotype (uiterlijke kenmerken, eigenschappen)

Overzicht Het humane genoom in kaart De hielprik Volwassenen: monogene subtypen Direct-to-consumer genetische testen Geneesmiddelen op maat?

Neonatale screening (hielprik)

Doel: onherstelbare schade voorkomen Hielprik “standaard” bij alle (99,75%) pasgeborenen Bloedafname >72 uur Gecombineerd met gehoorscreening

Hielprik: in NL: PKU vanaf 1974 Autosomaal recessief Zonder behandeling ernstige verstandelijke handicap Behandeling: phenylalanine-arm dieet 1: pasgeborenen = 10 per jaar in NL (Verkerk 1995) Dragerfrequentie 1 op 67 In recente jaren >20/jaar Later CHT, AGS

Neonatale screening NL Biotinidase deficiëntie Cystische fibrose (voorwaardelijk; pilot 2008) Galactosemie Glutaar acidurie type I HMG-CoA-lyase deficiëntie Holocarboxylase synthase deficiëntie Homocystinurie Isovaleriaan acidemie Long-chain hydroxyacyl CoA dehydrogenase deficiëntie Maple syrup urine disease MCAD deficiëntie 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiëntie Sikkelcelziekte Tyrosinemie type I Very-long-chain acylCoA dehydrogenase deficiëntie 2006 PKU (1974) Congenitale hypothyreoidie (1981) Adrenogenitaal Syndroom (2002) Medicatie of dieet ter preventie mentale retardatie of sterfte

Waarom meer ziektes? Meer behandelingen beschikbaar –Vroege opsporing: minder gezondheidsschade Meer tests beschikbaar (MS/MS)

USA NBS disorders 2011

SCID: Gestoorde afweer; stamcellen!

Overzicht Het humane genoom in kaart De hielprik Volwassenen: monogene subtypen Direct-to-consumer genetische testen Geneesmiddelen op maat?

Genetica en complexe ziekten? Bij veel ziekten speelt genetica een rol, maar vaak een kleine rol Bij veel voorkomende aandoeningen (kanker, hart- en vaatziekten) kan een deel van de gevallen door een sterke erfelijke invloed komen: monogene subtypen Juist dan is een ander beleid nodig –Coloscopie vanaf jonge leeftijd bij erfelijke polyposis –Defibrillator of medicatie bij plotse hartdood in familie door LQTS of HCM

Hoe herken ik monogeen subtype? Ander patroon –Geen hypertensie, obesitas, roken, hoge leeftijd –NB one-size-fits-all vs. personalized medicine Lagere leeftijd Meerdere locaties Meerdere familieleden NB beginnen met vragen! DNA test komt later.

Kanker & genetica Familiaire tumoren Darm: FAP, HNPCC Borst: BRCA1 & 2

DNA tumor # DNA rest lichaam DNA van ouders geërfd (germline/kiembaan) Mutaties in de loop van het leven –Cancer is the result of accumulation of mutations of a cells DNA (Knudson hypothesis) Bij erfelijke vormen van kanker is er al één hit aanwezig –In the children with inherited retinoblastoma, the first insult was inherited in the DNA, and any second insult would rapidly lead to cancer.

FAP: familiaire adenomateuze polyposis coli

HNPCC

Overzicht Het humane genoom in kaart De hielprik Volwassenen: monogene subtypen Direct-to-consumer genetische testen Geneesmiddelen op maat?

Discussie Klinisch nut van deze specifieke genetische variant? Niet alle klinisch relevante genetische varianten worden meegenomen (niet alle monogene subtypen; goed resultaat zegt niet alles) Idem klinisch relevante niet-genetische risico’s Kwaliteit laboratoria? Geen counselling door geschoold klinisch geneticus voor en na de test Na enkele maanden update: nu toch ander risico..

Overzicht Het humane genoom in kaart De hielprik Volwassenen: monogene subtypen Direct-to-consumer genetische testen Geneesmiddelen op maat?

The promise “..human genome project can provide a starting point for new initiatives to improve human health, transform biology and benefit society” (Stewart p. 63)

Toepassingen van genetica/genomics? Human genome project Genoom van de mens Genoom van de tumor Genomics van… Genoom van ziekteverwekker Genoom van vector (die ziekte overbrengt) Genoom van planten Erfelijke ziekten: Daar hadden we het eerder over Ook een tumor en een bacterie en een virus hebben een genoom!

Pharmacogenetica/genomics HER2/neu test voor Herceptin® therapie Mammaprint® voor keuze (geen) chemotherapie

Pharmacogenetics Tailoring therapy for HER2-trastuzumab –Breast cancer - high HER2 expression?

Mammaprint®

Mammaprint MammaPrint is een test van Agendia waarmee wordt bepaald hoe agressief een borsttumor is. Op basis van de uitkomst van MammaPrint kan uw behandelend arts beter bepalen welke behandeling het beste is na de operatie. Hoe werkt MammaPrint? MammaPrint wordt uitgevoerd op vers tumorweefsel, dat meteen na de operatie in een mRNA-conserveringsmiddel wordt bewaard. Dit verse tumorweefsel gaat naar het klinisch laboratorium van Agendia, waar een histologische kleuring wordt gedaan om er zeker van te zijn dat het om tumorweefsel gaat: de kleurtest controleert of er wel minstens 30% tumorcellen aanwezig is. MammaPrint is een borstkankertest die wordt uitgevoerd met behulp van een micro- array. Dat is een plaatje, verdeeld in duizenden kleine vakjes. Op ieder vakje zijn stukjes DNA vastgezet. In ieder vakje heeft dat DNA een andere code die overeenkomt met de code van precies één gen. Alleen het RNA van dat gen kan zich hechten aan dat ene vakje. Met DNA micro-arrays kun je zo de activiteit van honderden of zelfs duizenden genen tegelijk bestuderen. MammaPrint meet de mRNA hoeveelheid van 1900 verschillende genen. Daarbij wordt extra gekeken naar de expressie van 70 specifieke genen: die wordt zes maal gemeten. De uitslag van MammaPrint is heel helder: je loopt ofwel een laag risico op uitzaaiingen (‘goede prognose’) ofwel een hoog risico op uitzaaiingen (‘slechte prognose’)

Tot zover tumor genoom Terug naar gewone genoom (& therapie op maat)

Abacavir (ABC) in HIV treatment The hypersensitivity (HSR): a treatment- limiting and potentially life-threatening adverse event. In a randomized, prospective study evaluating the clinical utility of HLA- B*5701 screening, avoidance of ABC in HLA- B*5701-positive patients significantly reduced clinically diagnosed ABC HSR and eliminated patch test-positive ABC HSR. Prospective HLA-B*5701screening should greatly reduce the incidence of ABC HSR by identifying patients at high risk for ABC HSR before they are treated. HughesThe Pharmacogenomics Journal (2008) 8, 365–374

Pharmacogenetics Modify drug dosage –Some good responders –Some poor responders (need increased dose) –Some adverse responders (alternative drug required)

Pharmacogenomics Registratiesysteem in apotheek Bij eerste aflevering Genotypering Ultra-rapid metabolizer? Poor metabolizer? Hogere dosis nodig Kans op bijwerkingen Hoe bepaal je klinisch nut? Hoe zou je dat kunnen implementeren?

Waarop letten voor introductie? Voorspellende waarde Kosten effectiviteit Vergelijken met andere strategie (instellen op geneesmiddel en klachten en bloedwaarden monitoren) “these polymorphisms explain less than half of the interindividual variability in the dose response to oral anticoagulants.” “Thus, while individuals at the extremes of the dose requirements are likely to benefit, the overall clinical merits of a genotype-adapted anticoagulant treatment regimen in the entire patient populations remain to be determined in further prospective clinical studies.” Stehle 2008

Hoop of hype? Screening: tussen hoop en hype (gezondheidsraad 2008) Nieuwe vormen van screening roepen nieuwe vragen op Something in between…….

Overzicht en afsluiting Het humane genoom in kaart De hielprik Volwassenen: monogene subtypen Direct-to-consumer genetische testen Geneesmiddelen op maat? Steeds meer mensen krijgen met genetica te maken!