Mijn patiënt heeft een afwijkend aantal witte bloedcellen 27/04/2017 Mijn patiënt heeft een afwijkend aantal witte bloedcellen Roadshow Dr Karolien Beel ZNA Middelheim

Normaal aantal WBC Gauss curve: ‘normaalwaarden’ gebaseerd op 95% van de bevolking dus 5% gezonde personen met ‘afwijkende’ waarden 3500-10000/µl

Raciale variatie in WBC

Percent of male and female participants with absolute neutrophil count (ANC) less than 1.5 × 109 cells/L in NHANES 1999 to 2004. WBC en neutrofielen zijn lager in personen van Afrikaanse origine tgv “null” variant van de Duffy Antigen Receptor for Chemokines (DARC) gene. Hsieh M M et al. JCO 2010;28:1633-1637

WBC differentiatie Differentiatie Blasten 0,0 % Promyelocyten 0,0 % Metamyelocyten 0,0 % Neutrofielen % 51,3 % 40,2 - 74,7 Eosinofielen % 2,0 % 0,9 - 8,4 Basofielen % 0,7 % 0,0 - 1,5 Lymfocyten % 39,7 % 17,6 - 47,6 Monocyten % 6,3 % 4,0 - 11,3 Plasmatocyten 0,0 % Neutrofielen abs. 2,77 10E9/L 1,6 - 7,1 Eosinofielen abs. 0,11 10E9/L 0,1 - 0,5 Basofielen abs. 0,03 10E9/L 0,0 - 0,1 Lymfocyten abs. 2,14 10E9/L 1,0 - 2,9 Monocyten abs. 0,34 10E9/L 0,2 - 0,6

Casus 1 24-jarige vrouw 10 dagen geleden eerste maal R-CHOP voor DLBCL koorts 38,5°C Differentiatie Telling Blasten 0,0 % Leukocyten 0,26 -- 10E9/l 3,45 - 9,76 Promyelocyten 0,0 % Hematocriet 0,288 - l/l 0,350 - 0,410 Myelocyten 0,0 % Erytrocyten 3,20 - 10E12/L 3,65 - 4,59 Metamyelocyten 0,0 % Hemoglobine 9,9 - g/dl 11,0 - 14,4 Neutrofielen % 0,9 - % 40,2 - 74,7 Mean cell volume 90,0 fl 82,4 - 97,3 Eosinofielen % 28,6 + % 0,9 - 8,4 Mean cell HB 30,9 pg 28,0 - 34,2 Basofielen % 2,7 + % 0,0 - 1,5 Mean cell HBconc. 34,4 g/dl 33,2 - 36,9 Lymfocyten % 62,5 + % 17,6 - 47,6 RDW 13,5 units 12,2 - 14,8 Monocyten % 5,3 % 4,0 - 11,3 Trombocyten 72 - 10E9/l 142 - 340

Neutropene koorts Medische urgentie! Hoge morbiditeit en mortaliteit 1x 38,3°C of 2x 38,0°C <1000, ernstig indien <500 neutrofielen grootste risico (60%) in begin van de behandeling: kuren I+II hoge leeftijd, comorbiditeit en ondervoeding zijn extra risicofactoren hospitalisatie voor IV toediening van breedspectrum antibiotica, afname van culturen voor gericht antibioticumbeleid in 2de tijd in helft geen oorzakelijke kiem gevonden preventie: G-CSF (vertraagde vrijzetting, 6 mg filgrastim), soms antibioticumprofylaxie

27/04/2017 Neutropenie oorzaken: -congenitaal (syndromen) -verworven

Casus 2 60-jarige dame met psoriasis, arthritis, roken en emfyseem/COPD Leukocyten 22,40 + 10E9/l 3,45 - 9,76 Differentiatie Hematocriet 0,478 + l/l 0,350 - 0,410 Blasten 0,0 % Erytrocyten 4,75 + 10E12/L 3,65 - 4,59 Promyelocyten 0,0 % Hemoglobine 15,6 + g/dl 11,0 - 14,4 Myelocyten 0,0 % Mean cell volume 100,6 + fl 82,4 - 97,3 Metamyelocyten 0,0 % Mean cell HB 32,8 pg 28,0 - 34,2 Neutrofielen % 90,5 + % 40,2 - 74,7 Mean cell HBconc. 32,6 - g/dl 33,2 - 36,9 Eosinofielen % 1,0 % 0,9 - 8,4 RDW 16,5 + units 12,2 - 14,8 Basofielen % 0,0 % 0,0 - 1,5 Trombocyten 498 + 10E9/l 142 - 340 Lymfocyten % 3,5 - % 17,6 - 47,6 Monocyten % 5,0 % 4,0 - 11,3 Plasmatocyten 0,0 %

Neutrofilie primair: bvb Down syndroom secundair acuut of chronisch /Hematologische maligniteit: MPN

Casus 3 jonge vormen linksverschuiving 85-jarige dame, opgenomen op cardiologie met cordecompensatie Blasten 0,0 % Leukocyten 36,50 + 10E9/l 3,450 - 9,760 Promyelocyten 0,0 % Hematocriet 0,243 - l/l 0,350 - 0,410 Myelocyten 12,0 % Erytrocyten 3,69 10E12/l 3,65 - 4,59 Metamyelocyten 7,5 % Hemoglobine 7,4 -- g/dl 11,00 - 14,40 Neutrof.staafkern. 7,0 % Mean cell volume 65,9 -- fl 82,4 - 97,3 Neutrofielen % 42,0 % 40,2 - 74,7 Mean cell HB 20,1 - pg 28,0 - 34,2 Eosinofielen % 5,5 % 0,9 - 8,4 Mean cell HBconc. 30,5 - g/dl 33,2 - 36,9 Basofielen % 10,0 + % 0,0 - 1,5 RDW 19,5 + units 12,2 - 14,8 Lymfocyten % 9,0 - % 17,6 - 47,6 Trombocyten 762 + 10E9/l 142 - 340 Monocyten % 4,5 % 4,0 - 11,3 Plasmatocyten 2,5 % Vitamine B12 >1000 pg/ml 193 - 982 Erytroblasten 0,0 /100 WBC CRP <0,1 mg/dl < 0,5 jonge vormen linksverschuiving

CML (chronische myeloide leukemie) 1/100,000 vaak toevallige vondst t(9;22) mijlpaal in moderne kankergeneeskunde: doelgerichte molekulen: imatinib (glivec) blokkeerd BCR-ABL fusiegen

Witte bloedcellen -> immuunsysteem hematopoietische stamcell Hematopoiese myeloïde reeks lymfoïde reeks NK cel T-cel B-cel G-CSF Rode bloedcel Plaatje Monocyt Neutrofiel Basofiel Eosinofiel Plasmacel Witte bloedcellen -> immuunsysteem

lymfocytopenie = vaak reversibel. single center studie 1000 patiënten met leukopenie: slechts in 6% persisterend. (Castelino DJ et al, Aust N Z J Med. 1997) meest frequente oorzaken: ■Sepsis: 24% ■Postoperatief: 22 % ■Maligne: 17 % ■Corticoiden: 15 % -> leukocytose, lymfopenie ■Chemotherapy en/of radiotherapie: 9 % ■Trauma of bloeding: 8 %

Lymfocytopenie

Lymfocytose: reactief

Lymfocytose: kan hematologisch zijn acute lymfatische leukemie: ALL chronische lymfatische leukemie: CLL leukemisch uitgezaaid lymfoom cellijn Acuut Chronisch Myeloïd AML CML Lymfoïd ALL CLL

Indeling van leukemie Acute leukemie Chronische leukemie snel ontstaan traag evoluerend dramatische symptomen toevallig ontdekt levensbedreigend niet agressief Soms geneeslijk ongeneeslijk AML bij ouderen CLL bij ouderen ALL bij kinderen CML bij ‘jongeren’ Vroege voorlopercellen Rijpere cellen

Casus 4 17-jarige jongeman, vermoeidheid en hoofdpijn Leukocyten 35,40 + 10E9/L 4,20 - 12,20 Differentiatie Hematocriet 0,281 - L/L 0,385 - 0,490 Blasten 59,7 ++ % Erytrocyten 3,36 - 10E12/L 4,46 - 5,61 Promyelocyten 0,0 % Hemoglobine 9,9 - g/dL 13,2 - 16,6 Myelocyten 1,5 % Mean cell volume 83,6 fL 78,9 - 92,5 Metamyelocyten 0,0 % Mean cell HB 29,5 pg 26,9 - 31,9 Neutrofielen % 17,4 - % 43,2 - 76,7 Mean cell HBconc. 35,2 g/dL 33,5 - 35,2 Eosinofielen % 0,5 % 0,0 - 4,5 RDW 16,1 + units 12,3 - 14,7 Basofielen % 0,0 % 0,0 - 0,8 Trombocyten 98 - 10E9/L 189 - 374 Lymfocyten % 19,4 % 13,0 - 41,1 Monocyten % 1,5 - % 3,8 - 8,2 Plasmatocyten 0,0 %

Casus 5 70-jarige man, diabetes, persisterende lymfocytose zonder CRP stijging Leukocyten 60,40 ++ 10E9/l 3,45 - 9,76 Differentiatie Hematocriet 0,285 - l/l 0,350 - 0,460 Neutrofielen % 1,0 - % 40,2 - 74,7 Erytrocyten 2,59 - 10E12/L 3,98 - 5,47 Eosinofielen % 1,0 % 0,9 - 8,4 Hemoglobine 9,4 - g/dl 12,9 - 16,4 Basofielen % 0,0 % 0,0 - 1,5 Mean cell volume 110,0 + fl 82,4 - 97,3 Lymfocyten % 93,6 + % 17,6 - 47,6 Mean cell HB 36,3 + pg 28,0 - 34,2 Monocyten % 4,4 % 4,0 - 11,3 Mean cell HBconc. 33,0 - g/dl 33,2 - 36,9 Erytroblasten 0,0 /100 WBC Trombocyten 91 - 10E9/l 142 - 340

CLL chronische lymfatische leukemie meest frequente leukemie in westerse wereld (30%) Globaal 1/25.000/j, 2x meer bij mannen Mediaan 67j, toename met leeftijd gumprechtse schaduwen immunofenotypering op perifeer bloed

CLL: klinische classificatie en prognose RAI (1975) (US) Mediane overleving Stadium 0 Lymfocytose >10x10*9/L of >5x10*9/L indien monoclonaal 11,7 jaar Stadium I Lymfocytose+ adenopathie 8,3 jaar Stadium II Lymfocytose + hepatosplenomegalie 5,8 jaar Stadium III Lymfocytose + anemie <11g/dL 1,7 jaar Stadium IV Lymfocytose + thrombocytopenie <100x10*9/L Binet (1977) (EU) Mediane overleving Stadium A Geen anemie, of thrombocytopenie en <3 klieren >120 m 40 % kans op progressie Stadium B Geen anemie, of thrombocytopenie en ≥3 klieren 48-96 Stadium C Anemie en/of thrombocytopenie (<100x10*9/L), ongeacht klieren 15-36

CLL: indicaties voor behandeling International Workshop on CLL (IWCLL), NCI minstens één van volgende ziektegerelateerde symptomen: temperatuur ≥38°C gedurende 2 weken, zonder aanwijzingen voor infectie gewichtsverlies van 10% in de voorafgaande 6 maanden nachtzweten in afwezigheid van infectie extreme vermoeidheid (niet in staat tot normale activiteit) progressieve anemie of trombocytopenie auto-immune cytopenie ,die niet reageert op corticosteroïden massieve of progressieve splenomegalie massieve of progressieve lymfadenopathie progressieve lymfocytose met een toename van >50% over 2 maanden of een verdubbelingstijd van <6 maanden.

CLL: prognose

CLL behandeling vroege stadia: geen (watch and wait) infectiepreventie: vaccinaties, soms immuunglobulines, lage drempel voor antibiotica chemotherapie