Klinische les 04-2012 Palliatieve behandelingen Curatieve behandelingen.

Presentatie over: "Klinische les 04-2012 Palliatieve behandelingen Curatieve behandelingen."— Transcript van de presentatie:

1 Klinische les Palliatieve behandelingen Curatieve behandelingen

2 Testiscarcinoma curatie mogelijk alle stadia!!!

3 December 2004 VIW M Gemengde kiemceltumor li testis Tumorafname na 2xBEP Maart 2005 Heelkunde gepland na 4 kuren BEP

4

5 Het mammacarcinoom: therapeutisch beleid volgens stadium én predictieve factoren

6 Het mammacarcinoom therapeutisch beleid volgens het stadium
Metastasen Hormonale behandelingen eerst indien HR+ Cytostatica upfront voor HR-; na falen HT zo HR+ Herceptin zo HER+++ (1 jaar? met of nà chemo? ) Grote tumoren Neoadjuvante behandelingen (HT of CT) + stadia III Aangepaste lokale therapie Eventueel nog adjuvante therapie Operabele Eerst chirurgie (z.n. gevolgd door RT) tumoren Adjuvant HT en/of CT ifv risico en receptoren Integratie taxanen en aromatase remmers In situ Antihormonale preventie? hoog risico

7 Systemische therapie bij borstkanker volgens stadium en cellulaire feno-/genotype

8 Chemotherapie bij borstkanker
CMF: Cyclofosfamide, methotrexaat, 5-FU Anthracyclines: adriamycine, epirubicine (of CAF-FEC) Liposomal doxo (Caelyx®, Myocet®) Taxanes: taxotere®, taxol® Xeloda® (Capecitabine) Navelbine® (Vinorelbine) Mitomycine ® Gemcitabine ® Herceptin® (trastuzumab) Lapatinib® Avastin®

9 Hormoontherapie van het borstcarcinoom

10 - Genomic diagnostic & predictive tests
, anti-estrogens 2000s: - SERMs, AIs & Signal transduction inhibitors - Genomic diagnostic & predictive tests

11

12

13 SURVIVAL FROM DIAGNOSIS OF METASTASIS

14

15 Endogenous sources of sex steroids in women
Ovaries Main source of estradiol (E2) before menopause Low amounts of E2 and testosterone (T) after menopause Adrenals Release androstenedione (AD), direct precursor of Estrone (E1) Fat, muscle & tumours Contain aromatase, converting androgens into estrogens (AD --> E1; T --> E2) Contain 17ß OH-steroid dehydrogenase (convert E1 into E2)

16 Main sites of aromatisation in women
Premenopausal Ovary Postmenopausal Skin Muscle Adipose Tissue Tumour O(H) androgen O O(H) O estrogen HO

17 Mechanisms of Action of Hormonal Therapies
Block estrogen action - Tamoxifen, other anti-estrogens, (Toremifene; Faslodex) NB: dual agonistic/antagonistic action of Tamoxifen Block estrogen synthesis - Ovarian ablation (premenopausal): Surgery, RT, LHRHa (reversible) - Inhibition or inactivation of aromatase (postmenopausal): Aminoglutethimide and newer aromatase inhibitors Other mechanisms? - Progestins - Androgens - Estrogens

18 Hormonal therapy: Modalities
Premenopausal women - Ovarian ablation (S, RT, LHRHa) and/or Tamoxifen (combination better) - Aromatase inhibitors + castration (mandatory) Post menopausal women - Anti-estrogen (TAM or Analogs) - Aromatase inhibitors (steroidal <=> non steroidal) - Progestins (estrogens, androgens?) - Optimal sequence - Withdrawal ?

19 Endocrine effects of Tamoxifen in pre- and postmenopausal women
Premenopause Postmenopause E2 / Pg Increase (1-4x) No change FSH /LH No change Decrease SHBG Increase Increase Ovulation No change N.A. Amenorrhea % N.A. Ovaries Cystic changes Decrease

20 HUMAN EGF RECEPTORS: HER 1, 2, 3, 4

21 De HER2 receptor, prognostisch en predictief
Immuunhistochemie Genetische amplificatie MCA anti-HER2 sterk + in ~25% FISH test + in ~13%

22 Herceptin Herceptin® = trastuzumab = monoclonale antistof tegen HER2/neu HER2/neu (= c-erbB2) overexpressie bij 25% van borstkankers; genamplificatie bij 13% Gemetastaseerde setting: enkel terugbetaald door RIZIV bij FISH+ Herceptin mono: RR 15% Herceptin + taxanes: RR 60-80% (synergie!) Bewezen effect in de adjuvante setting (3-wekelijks, gedurende 1 jaar nà chemo) cfr HERA trial; liefst mèt chemo (optimale duur??) Nevenwerkingen: allergische reactie bij 1e toediening; potentialisatie cardiotoxiciteit van anthracyclines

23 Nieuwe anti-HER2 behandelingen
MAB’s: blokkade extracellulair (+ immuun reactie?) - Pertuzumab - TDM1 (= trastuzumab + cytotoxisch radicaal) INIB’s: blokkade RTK intracellulair (HER2 & andere) - Lapatinib - Neratinib

24 BorstCa Stadia I (hoog risico) en Stadia II
hogere kans op curatie mits adjuvante chemo en/of hormoontherapie besluitvorming ahv prognostische en predictieve factoren

25 DZH 540220V112 – Besluitvorming adjuvante therapie
51 jaar, postmenopausaal, zelf ontdekte tumor van de linkerborst, geen macrometastasen. : mastectomie met okseluitruiming li APO: multifocaal ILA G2 (n=3, max 14mm) + uitgebreid DCIS (7cm) + LCIS Negatief snedevlak; Okseluitruiming: 1+/16, zonder KD ER en PR sterk +; c-ErbB2 - PROGNOSE: gebaseerd op pT, pN, (M), differentiatiegraad (of proliferatie KI67) én c-ErbB2 Stadium pT1m N1 M0 NPI: (0.2*1.4cm ) = 4.28 (hoog risico, 50% herval na 10jaar) Adjuvant on line: 10Y recurrence 36,6%; mortality 16,8% PREDICTIE: respons hormoon: expressie ER & PR; geen indicatie voor Herceptin THERAPIEVOORSTEL: Adjuvante chemo (6 x FEC driewekelijks; op heden 3xFEC3xTaxotere), waarna bestraling en hormoontherapie (Tamoxifen) 5 jaar. Adjuvant on line: relative risk reduction of recurrence is 64%, of mortality is 53%

26

27

28 FEC I op 22-03 Hospitalisatie Hemokweek & kulturen Breed spectrum AB
G-CSF? Nadir + febriele neutropenie op 04-04, d13 van FEC I

29 FROM: EBCT COLLABORATIVE GROUP - LANCET (1998) 351: 1451.
ADJUVANT TAMOXIFEN OVERVIEW OF RANDOMIZED TRIALS DURATION OF TREATMENT & EFFICACY TAMOXIFEN PROPORTIONAL REDUCTIONS IN 39,099 PATIENTS DURATION RECURRENCE MORTALITY CONTRALATERAL B.C. 1 YEAR % 10 % % 2 YEARS % 15 % % 5 YEARS % 22 % % ANY DURATION % 15 % % ________________________________________________________________ FROM: EBCT COLLABORATIVE GROUP - LANCET (1998) 351: 1451.

30 Adjuvant Tamoxifen Oxford 2000
Tamoxifen 5 yrs v. Not RECURRENCES Tamoxifen 5 yrs v. Not ALL DEATHS 100 80 60 40 20 100 80 60 40 20 68.2% 64.9% 54.9% 57.0% years years

31 Adjuvant Tamoxifen Oxford 2000
Tamoxifen 5 yrs v. Not RECURRENCES Tamoxifen 5 yrs v. Not ALL DEATHS 100 80 60 40 20 100 80 60 40 20 Benefits Improved survival Contralateral Ca Bone Cardiovascular (Cognition) Risks Uterine Ca Thrombo-embolism (Long term agonist?) (HER2+ patients?) 68.2% 64.9% 54.9% 57.0% Years Years

32 Tamoxifen efficacy & side effects

33 TAMOXIFEN VERSUS PLACEBO BMD CHANGES AFTER 12 MONTHS (mean ± SE)

34 FROM: EBCT COLLABORATION GROUP - LANCET, 1998; 351: 1451.
ADJUVANT TAMOXIFEN OVERVIEW OF RANDOMIZED TRIALS RISK OF ENDOMETRIAL CANCER TAMOXIFEN ENDOMETRIAL CANCER INCREASE IN DURATION INCIDENCE MORTALITY 10-YEAR RISK PER 1000 TAM CONTROL 1 YEAR X 2 YEARS X 5 YEARS X ANY DURATION X FROM: EBCT COLLABORATION GROUP - LANCET, 1998; 351: 1451.

35 Anti-Aromatase Agents by Generation
Generation of compound First Second Third Nonsteroidal Inhibitors Aminoglutethimide (Orimeten) Fadrozole Anastrozole, Letrozole (Arimidex) (Femara) Steroidal Inactivators Testolactone (Teslac) Formestane (Lentaron) Exemestane (Aromasin)

36 Aromatase inhibitors: side effects
Muscle pain and arthralgia Osteoporosis Effects on lipids? Letrozole, Anastrozole =, Exemestane ? Cardiac risk ?? Gynaecological: atrophy Hot flashes Advantages of A.I. (vs Tamoxifen) No increased risk of endometrial carcinoma No increased risk of thrombo-embolism Advantages of Tamoxifen Decreased risk of myocardial infarction Prevention of osteoporosis

37 Adjuvant Trials with Aromatase Inhibitors
Z E Anastrozole ATAC 9600pts Tam + Anastrozole Letrozole BIG-Femta 5200pts Letrozole Tam Tamoxifen Tam Letrozole Vs. Tam Letrozole MA pts IES 4600pts Tam Exemestane

38 Adjuvante HT in Belgïe – anno 2012
HT steeds nà CT In situ borstca: Tamoxifen 5 jaar of nihil? Rol van AI? ikv studies (IBIS2) Invasief borstca: - Steeds HT zo ER en/of PR aanwezig - Zo ER en PR + Tamoxifen 5 jaar ( AI 3 j ?); meer dan 5j? Tamoxifen 2,5 j  AI 2,5 j; AI 5j zo high risk - Zo ER+ en PR- AI 5 jaar

39 Lokaal gevorderd mammacarcinoom (stadium III)
Curatie ? R/ Neoadjuvante chemotherapie

40 Lokaal gevorderd mammacarcinoom Mastitis carcinomatosa cT4d

41 Neoadjuvante behandelingen voor grote en/of lokaal gevorderde inoperabele tumoren
Een neo (of proto)-adjuvante behandeling wordt toegediend vóór de locoregionale behandeling. Hier is het wel mogelijk het effect op de primaire tumor te evalueren. Er wordt gehoopt dat een systemische behandeling die de meetbare tumor doet regresseren, ook een gunstig effect zal hebben op micrometa’s. Inderdaad is de respons gecorreleerd met de prognose, vooral wanneer een pathologisch bewezen complete remissie (pCR) wordt bereikt. In geval van tumorregressie, kan bovendien een borstsparende behandeling worden toegepast voor o.a. borst-, larynx-, anaalkanaal- en rectumkankers; ook voor osteosarcomen. Belovend voor blaas-, long-, slokdarm- en cervixcarcinomen.

42 Chemotherapie: neo-adjuvant Richtlijnen MBC, UZ Gasthuisberg Leuven
Altijd inductie dmv systemische therapie: - Voorkeur trial. - Buiten trial 3xFE100C  3xTaxotere, ifv respons - Zo CI anthracyclines, voorkeur Taxotere + Cyclofosfamide (TC) of CMF tot beste respons - Zo > 69 j én sterk positieve hormoonreceptoren, R/ Tam of aromatase inhibitoren 4 à 6m tot beste respons; zo geen respons, overweeg chemotherapie (Adria of Taxotere, eventueel wekelijks)

43 Chemotherapie: neo-adjuvant Richtlijnen MBC, UZ Gasthuisberg Leuven
Duur chemotherapie preop ? Zo goede respons (PR, CR) of stabilisatie na 3 kuren, nog 3 kuren. CAVE: beeldvorming correleert niet steeds met pathologische respons. Zo progressie, stop chemo en toepassing van adequate locoregionale behandeling.

44 Chemotherapie: neo-adjuvant
Respons: vooral de ’pathologische respons’ voorspelt prognose (pCR) Steeds gevolgd door locale therapie (meestal HK én RT) Adjuvante chemotherapie post-op? Steeds HT (>=5j) zo HR+

45 Neoadjuvant Response to Endocrine Therapy
Miller, Lisbon, 2001 Pre-Letrozole Post-Letrozole