Praktisch gebruik van anti-emetica in de oncologie Dokter Willem Lybaert Dienst Medische Oncologie AZ Nikolaas Huisartsendag Sint-Niklaas, 20/02/2016

Casus 1 Vrouw, 64 jaar oud. Diagnose: endometriumcarcinoma, endometrioïde type, invasie buitenste helft myometrium, enkele klieren aangetast in bekken bij debulking. Voorstel MOC gynaecologie: adjuvante chemotherapie cisplatinum + adriamycine adjuvante externe bekkenbestraling Voorbereiding: plaatsing poortkatheter uitleg chemotherapie mondspoelmiddel anti-emetica

Casus 1 Eerste vraag: is dit een hoog, middelmatig of laag emetogeen schema ? akuut versus uitgesteld effect ? Tweede vraag: welke middelen hebben wij voorhanden in praktijk ? Efficiëntie-data en veiligheid van deze middelen. Wat geven in het ziekenhuis en wat naar thuis ? Kostprijs van middelen.

Prevalentie nausea en braken Tussen de 70 tot 80% van de patiënten krijgt last van nausea en braken. 24 tot 72 uur na toediening van cisplatinum ervaart 80% vertraagde emesis. Incidentie van anticipatoire nausea varieert van 18 tot 57% (gemiddeld 37.5%). 3. Data onfile: Oncology Learning Program – Module 5

Perceptie en realiteit Arts & verpleegkundige schatten de incidentie van acute nausea en braken nauwkeurig in... ... de prevalentie van latere nausea en braken wordt onderschat Nausea en braken in de latere fase: In dit multinationale, prospectieve, observationele onderzoek schatten artsen/verpleegkundigen (n=13/11) de frequentie van acute (dag 1) en latere (dag 2-5) misselijkheid en braken na de eerste toediening van hoog- of matig-emetogene chemotherapie en anti-emetische behandeling. Chemotherapienaïeve patiënten < 18 jaar (N=298) werden behandeld met één middel of een combinatietherapie: hoog-emetogene therapie, zoals cisplatine >50mg/m2 of cyclofosfamide >1500 mg/m2, of matig-emetogene therapie, zoals doxorubicine >20mg/m2 of cyclofosfamide <1500 mg/m2. Patiënten noteerden emetische episodes, beoordeling van de misselijkheid en dagelijks gebruikte anti-emetische medicatie in een 6-daags dagboek dat beoordeeld werd en vergeleken met de voorspellingen van de medici. 97% van de patiënten werd behandeld met een 5-HT3- receptorantagonist en corticosteroïd. Let op: plaatje gaat over latere misselijkheid en braken!

Cisplatinum + adriamycine = een hoog emetogeen schema !! Casus 1 Cisplatinum + adriamycine = een hoog emetogeen schema !!

Emetogeen karakter van toegediende chemotherapie

Types van nausea en braken Akuut: De symptomen beginnen binnen 24 uur na toediening van chemotherapie. Vertraagd: De symptomen beginnen twee tot vijf (!) dagen na toediening van chemotherapie. Er is een hoger risico op latere emesis bij slechte controle van de emesis bij eerdere cytostatische behandelingen. Refractair: Sommige patiënten braken en/of zijn misselijk ondanks preventie door anti-emetica. Anticipatoir (psychogeen): Treedt op ten gevolge van misselijkheid of braken veroorzaakt door slechte controle van braken tijdens voormalige chemotherapie.

Neurofarmacologie van emesis na chemotherapie Two sites in the brainstem—the vomiting center and the chemoreceptor trigger zone—are important to emesis control. The vomiting center consists of an intertwined neural network in the nucleus tractus solitarius that controls patterns of motor activity. The chemoreceptor trigger zone, located in the area postrema, is the entry point for emetic stimuli. Enterochromaffin cells in the gastrointestinal tract respond to chemotherapy by releasing the neurotransmitter serotonin. Serotonin binds to 5-HT3 receptors, which are located not only in the gastrointestinal tract, but also on vagal afferent neurons and in the nucleus tractus solitarius and the area postrema. The activated 5-HT3 receptors signal the chemoreceptor trigger zone via pathways that may include the afferent fibers of the vagus nerve. Serotonin also may bind with 5-HT3 receptors in the brainstem. Other neurotransmitters, including dopamine and substance P, also influence the chemoreceptor trigger zone. Afferent impulses from the chemoreceptor trigger zone stimulate the vomiting center, which initiates emesis. Reference Grunberg SM, Hesketh PJ. Control of chemotherapy-induced emesis. N Engl J Med. 1993;329:1790-1796. 10

Verschillende neurotransmitters spelen een rol in de periode na de kuur

Intensiteit bij cisplatinum-geïnduceerde emesis

Keuze anti-emetica Neurokinine-receptorinhibitoren: Emend 5HT3-receptorantagonisten: Novaban, Zofran, Aloxi Corticoïden: Medrol, dexamethasone Gastroprokinetica: Litican/Primperan/Motilium Vogalene suppo’s/Largactil suppo’s Benzodiazepines:Temesta Expidet Dopamine-receptorantagonisten: Haldol

Anti-emetica Gastroprokinetica: verwant met antipsychotica doordat ze effect hebben op de dopamine-receptor alizapride (Litican) domperidone (Motilium) metoclopramide (Primperan) Serotonine(5HT3)-receptorantagonisten: ondansetron (Zofran) granisetron (Kytril) tropisetron (Novaban) palonosetron (Aloxi)

Anti-emetica Neurokinine(NK1)-receptorantagonisten: aprepitant (Emend) Corticosteroïden: dexamethasone methylprednisolone (Medrol, Solumedrol) Dopamine (DA2)-receptorantagonisten: haloperidol (Haldol) Benzodiazepines: lorazepam (Temesta Expidet)

5HT3-receptorantagonisten (Novaban en Zofran) Serotonine speelt een belangrijke rol bij braken veroorzaakt door cytostatica. Cytostatica leiden in sterke mate tot het vrijkomen van serotonine in het perifere stelsel. Dit veroorzaakt het akute braken. Novaban en Zofran weinig werkzaam bij de latere emesis. Meest frequente bijwerkingen zijn: hoofdpijn obstipatie !! voorbijgaande stijging van de leverenzymen

5HT3-receptorantagonisten (Novaban en Zofran) Novaban 5 mg IV/dag, Novaban 5 mg/dag per os een 3 tot 5 dagen thuis. Zofran 8 mg 2x/dag IV, Zofran 8 mg 2x/dag per os een 3 tot 5 dagen thuis. Zofran suppo’s 16 mg 1x/dag Zofran Zydis smelttablet 8 mg tot 2x/dag

5HT3-receptorantagonisten (Aloxi) Aloxi éénmalig 250 microgram intraveneus op eerste dag van chemotherapie werkt tegen akuut en uitgesteld braken. Werkt krachtiger dan Novaban en Zofran. Na toediening van Aloxi in ziekenhuis geen gebruik van Novaban of Zofran thuis meer nodig. Niet terugbetaald in combinatie met Emend.

NK1-receptorantagonist aprepitant (Emend) Blokkeert substance P. Versterkt de anti-emetische werking van 5HT3- receptorantagonisten en corticosteroïden: bij combinatietherapie neemt het aantal patiënten dat niet misselijk is en niet braakt toe en duurt het langer voordat een eerste episode van braken optreedt. Toepassing: preventie van akute en latere nausea en braken na hoog emetogene chemo en matig emetogene chemo (in combinatie met een 5HT3-receptorantagonist en een corticosteroïd). Meest frequente bijwerkingen zijn: hoofdpijn asthenie hik obstipatie verhoging van de leverenzymen

NK1-receptorantagonist aprepitant (Emend)

Corticosteroïden (dexamethasone en (Solu)Medrol) Exacte mechanisme onduidelijk, dexamethasone effectief in combinatie met 5HT3-receptorantagonist en neurokinine-1-antagonist. Enkele bijwerkingen: verstoring van vocht- en elektrolytenevenwicht weerstandsverlaging spierzwakte, osteoporose maagzweer met verhoogde kans op bloedingen zweten rood aanlopen gelaat glycemie-ontregeling Bij gebruik als substitutietherapie treden in het algemeen geen bijwerkingen op, alleen bij te hoge doses. Vocht- en elektrolytenevenwicht: natrium- en vochtretentie, hartfalen bij daarvoor gevoelige patiënten, kaliumverlies, hypokaliëmische alkalose, hypertensie en verhoogde calciumuitscheiding. Bewegingsapparaat: spierzwakte, steroïdmyopathie, spieratrofie, osteoporose met kans op compressiefracturen van de vertebrae, aseptische necrose vooral van de femur- en humeruskoppen, spontane fracturen van pijpbeenderen en peesruptuur. Maag-darmstelsel: ulcus pepticum met verhoogde kans op perforatie en bloeding, pancreatitis, opgezette buik en ulceratieve oesophagitis Huid: vertraagde wondgenezing, dunne broze huid, petechiën en ecchymose, erytheem, verhoogde transpiratie, onderdrukking van reacties op huidproeven, branderig of tintelend gevoel vooral in het perineum, acne, andere huidreacties zoals allergische dermatitis, urticaria en angio-oedeem. Hypopigmentatie en atrofie op de plaats van injectie. Neurologische effecten: convulsies, intracraniële drukverhoging met papiloedeem (pseudotumor cerebri), m.n. bij kinderen tijdens of kort na snelle onttrekking, vertigo en hoofdpijn. Endocriene effecten: menstruatiestoornissen, ontstaan van het Cushing-syndroom, belemmering van de groei bij kinderen, secundaire remming van hypofyse en bijnierschors, vooral nadelig ten tijde van stress (zoals trauma, operatie en ziekte), verlaagde koolhydraattolerantie, manifest worden van latente diabetes mellitus, verhoogde behoefte aan insuline of orale bloedglucoseverlagende middelen bij diabetes mellitus. Oog: subcapsulaire lenscataracten, verhoogde oogdruk, glaucoom, exophthalmus en secundaire ooginfecties door schimmels of virussen. Blindheid in samenhang met intralaesionale behandeling rond gelaat en hoofd. Retinopathie bij prematuren. Psychische reacties: psychische stoornissen uiteenlopend van euforie, slapeloosheid, stemmingswisselingen, persoonlijkheidsveranderingen en ernstige depressies tot duidelijke verschijnselen van psychose. Voorts kunnen bestaande onevenwichtigheid en neiging tot psychose verergeren. Stofwisseling: negatieve stikstofbalans door eiwitafbraak, centripetale vetzucht (gelaat, romp). Overige: anafylactoïde of overgevoeligheidsreacties, trombo-embolie, gewichtstoename, toegenomen eetlust, misselijkheid, malaise, psychologische en fysiologische afhankelijkheid. Hypertrofe cardiomyopathie bij zuigelingen met een laag geboortegewicht. Erytro- en granulocytose, tevens lymfo- en eosinopenie. Na langdurige therapie kan staken van de toediening van corticosteroïden een corticosteroïdonthoudingssyndroom tot gevolg hebben, begeleid door koorts, myalgie, artralgie en malaise; dit kan zelfs zonder tekenen van bijnierschorsinsufficiëntie optreden. Bij gebruik van het depotpreparaat: incidenteel littekenvorming, induratie, ontsteking, paresthesie, late pijn of pijnlijkheid, spiertrekkingen, ataxie en nystagmus. Bij lokale therapie: roodheid op de injectieplaats, pijnloze destructie van het gewricht, vooral na herhaalde injecties, kristalsynovitis; soms overgevoeligheidsreacties.

Corticosteroïden (dexamethasone en (Solu)Medrol) Solumedrol IV 40 mg/dag = Medrol 32 mg/dag per os. Dosis van Solumedrol in ziekenhuis gaat van 40 mg/dag tot 125 mg/dag IV, maar nooit hoger dan 80 mg/dag IV tesamen met Emend. Medrol naar huis is 32 mg/dag. Bij gebruik dexamethasone per os: op dag 1 bij Emend 12 mg per os, vanaf dag 2 is het 8 mg/dag. Bij gebruik als substitutietherapie treden in het algemeen geen bijwerkingen op, alleen bij te hoge doses. Vocht- en elektrolytenevenwicht: natrium- en vochtretentie, hartfalen bij daarvoor gevoelige patiënten, kaliumverlies, hypokaliëmische alkalose, hypertensie en verhoogde calciumuitscheiding. Bewegingsapparaat: spierzwakte, steroïdmyopathie, spieratrofie, osteoporose met kans op compressiefracturen van de vertebrae, aseptische necrose vooral van de femur- en humeruskoppen, spontane fracturen van pijpbeenderen en peesruptuur. Maag-darmstelsel: ulcus pepticum met verhoogde kans op perforatie en bloeding, pancreatitis, opgezette buik en ulceratieve oesophagitis Huid: vertraagde wondgenezing, dunne broze huid, petechiën en ecchymose, erytheem, verhoogde transpiratie, onderdrukking van reacties op huidproeven, branderig of tintelend gevoel vooral in het perineum, acne, andere huidreacties zoals allergische dermatitis, urticaria en angio-oedeem. Hypopigmentatie en atrofie op de plaats van injectie. Neurologische effecten: convulsies, intracraniële drukverhoging met papiloedeem (pseudotumor cerebri), m.n. bij kinderen tijdens of kort na snelle onttrekking, vertigo en hoofdpijn. Endocriene effecten: menstruatiestoornissen, ontstaan van het Cushing-syndroom, belemmering van de groei bij kinderen, secundaire remming van hypofyse en bijnierschors, vooral nadelig ten tijde van stress (zoals trauma, operatie en ziekte), verlaagde koolhydraattolerantie, manifest worden van latente diabetes mellitus, verhoogde behoefte aan insuline of orale bloedglucoseverlagende middelen bij diabetes mellitus. Oog: subcapsulaire lenscataracten, verhoogde oogdruk, glaucoom, exophthalmus en secundaire ooginfecties door schimmels of virussen. Blindheid in samenhang met intralaesionale behandeling rond gelaat en hoofd. Retinopathie bij prematuren. Psychische reacties: psychische stoornissen uiteenlopend van euforie, slapeloosheid, stemmingswisselingen, persoonlijkheidsveranderingen en ernstige depressies tot duidelijke verschijnselen van psychose. Voorts kunnen bestaande onevenwichtigheid en neiging tot psychose verergeren. Stofwisseling: negatieve stikstofbalans door eiwitafbraak, centripetale vetzucht (gelaat, romp). Overige: anafylactoïde of overgevoeligheidsreacties, trombo-embolie, gewichtstoename, toegenomen eetlust, misselijkheid, malaise, psychologische en fysiologische afhankelijkheid. Hypertrofe cardiomyopathie bij zuigelingen met een laag geboortegewicht. Erytro- en granulocytose, tevens lymfo- en eosinopenie. Na langdurige therapie kan staken van de toediening van corticosteroïden een corticosteroïdonthoudingssyndroom tot gevolg hebben, begeleid door koorts, myalgie, artralgie en malaise; dit kan zelfs zonder tekenen van bijnierschorsinsufficiëntie optreden. Bij gebruik van het depotpreparaat: incidenteel littekenvorming, induratie, ontsteking, paresthesie, late pijn of pijnlijkheid, spiertrekkingen, ataxie en nystagmus. Bij lokale therapie: roodheid op de injectieplaats, pijnloze destructie van het gewricht, vooral na herhaalde injecties, kristalsynovitis; soms overgevoeligheidsreacties.

Dopamine-receptorantagonisten (Litican, Motilium, Primperan, Haldol) Deze antagonisten werken op verschillende receptoren Perifere werking op de dopaminereceptoren in de maag, waardoor het de maaglediging versnelt. Effect wordt vergroot door versterking van de werking van acetylcholine op het gladde spierweefsel van de maag. Bijwerking voorbeeld: metoclopramide kan de bloed-hersenbarrière passeren en heeft hierdoor centrale bijwerkingen, waaronder extrapiramidale verschijnselen.

Oudere producten Chloorpromazine = Largactil suppo’s 50 mg tot 3x/dag; magistraal te bereiden; geeft sufheid. Metopimazine = Vogalene suppo’s 5 mg tot 3x/dag.

Casus 1 besluit Anti-emetische therapie in ziekenhuis: zie chemotherapiefiche. Emend 125 mg/80 mg/80 mg = standaard geworden bij de hoog emetogene schema’s Anti-emetische therapie thuis: discussie huisartsen.

Casus 2 Vrouw, 45 jaar. Diagnose: invasief ductaal borstadenocarcinoma waarvoor tumorectomie en okselklierevidement, graad 3, stadium pT2N2M0, ER/PR+, HER2/neu negatief. Voorstel MOC gynaecologie: Adjuvante chemotherapie FEC x4 en Taxotere x4 Adjuvante radiotherapie Adjuvante hormonotherapie

Casus 2 deel 1 Patiënte begint met FEC-chemotherapie = matig emetogeen schema. Ook hier heeft Emend een plaats, doch geen éénduidig voorschrijfgedrag vanaf kuur I onder artsen. Strategie 1: vanaf kuur I Emend Strategie 2: vanaf kuur II Emend als kuur I problematisch was onder 5HT3-receptorantagonist + corticoïden + Litican Terugbetaling stuurt ons als arts niet, wel kostprijs ? Forfaitarisering ?

Casus 2 deel 2 Na FEC-chemotherapie start patiënte met Taxotere-chemotherapie = laag emetogeen schema. Geen plaats voor Emend, ook niet voor Novaban-Zofran/corticosteroïden. Enkel Litican/Motilium/Primperan.

Besluit Hoog emetogene chemotherapie: Emend = standard of care geworden. Matig emetogene chemo: Emend heeft hier duidelijke plaats, vraag blijft vanaf kuur I, of kuur II na klachten. Laag emetogene chemo: geen plaats voor nieuwere anti-emetica. Emend, Aloxi en corticosteroïden zijn werkzaam tegen akuut en uitgesteld braken, Novaban/Zofran veel minder tot niet. Kostprijs en responsabilisering artsen zal wellicht in toekomst mee sturen !!

Bedankt !! Als u graag deze presentatie elektronisch ontvangt, stuurt u maar een mail naar: willem.lybaert@telenet.be