Fraxiparine versus NSAID’s bij oppervlakkige tromboflebitis Casus beschrijving uit praktijk Sibrich Singelsma, huisarts Dr. Wouter de Ruijter, huisarts & hoofd huisartsopleiding LUMC Dr. Antonette Smelt, huisarts & docent EBM LUMC

Huidige richtlijnen NHG Standaard M30 Varices Opp. tromboflebitis geneest meestal binnen enkele weken spontaan Overweeg ambulante compressie + adviseer lopen NSAID Bij ernstige pijn > trombusexpressie mogelijk Verwijs bij tromboflebitis van de proximale VSM ivm verhoogde kans op DVT Verwijs bij recidiven ter uitsluiting van een onderliggend algemeen lijden Casus beschrijving uit praktijk + uitleggen huidige adviezen NHG: Tromboflebitis: geneest meestal binnen enkele weken spontaan. Overweeg behandeling met ambulante compressie en adviseer te lopen. Schrijf (bij ontbreken contra-indicatie) een NSAID voor. Bij ernstige pijn is in een vroeg stadium trombusexpressie mogelijk. Verwijs bij tromboflebitis van de proximale VSM vanwege verhoogde kans op aangroei tot een diepe veneuze trombose. Laat de patiënt na 3-7 dagen terugkomen voor controle en verwijs als de tromboflebitis niet verbetert of zich naar proximaal uitbreidt in een stamvene. Verwijs bij recidiverende tromboflebitiden ter uitsluiting van een onderliggend algemeen lijden.

Vraagstelling P Patiënten met een oppervlakkige tromboflebitis I Behandeling met laagmoleculaire heparinen C Behandeling met NSAID’s O Vermindering van pijn en afname van trombusgrootte

“treatment” AND “superficial thrombophlebitis” Zoekstructuur Cochrane Library “treatment” AND “superficial thrombophlebitis” PubMed ("Heparin, Low-Molecular-Weight"[Mesh] AND "Thrombophlebitis/therapy"[Mesh]) AND "Anti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal/therapeutic use"[Mesh] 10 artikelen 1 Cochrane 2007 1 RCT 2012 8 artikelen niet relevant Stenox Franse studie Rathbun Amerikaanse studie 2 RCTs 1 RCT ’94 niet vindbaar PubMed RCT STENOX 2003 RCT Rathbun et al, 2012

Materiaal en Methode STENOX Exclusie: contra indicaties NSAID/heparines, zwangerschap, BV, risico op bloedingen, N= 513 Inclusie : pt >18jr met tromboflebitis been >5cm, 45kg<gewicht<110kg, N=427 Enoxaparine 40mg + placebo + PCM N= 110 Enoxaparine 1,5mg/kg + placebo + PCM N= 106 Tenoxicam 20mg (NSAID) + placebo + PCM N= 99 Placebo + PCM N= 112 1. DVT/Longembolie dag 1-12, dag 1-90 Dubbel blind dubbel dummy gerandomiseerd. Powerberekening 1260 patiënten nodig in totaal, na 3 jaar 1/3 aantal geïncludeerd. Complicaties: dood, grote (daling Hb 2 punten, 2PC nodig bij transfusie, intracraniale bloedingen, retro peritoneale bloedingen) en minder grote bloedingen, trombocytopenie (50% daling t.o.v. start) e.a.. Uitkomsten STENOX: -DVT/Longembolie dag 1-12 -DVT/LE dag 1-90 -DVT/LE/trombusprogressie dag 12 vs dag 1 -DVT/LE/trombusprogressie dag 90 vs dag 1 Follow up dag 8-12 met lab + echografie been 2. Incidentie DVT/LE trombusprogressie dag 1-12 en 1-90 Follow up dag 90 3. Complicaties & afname pijnklachten

Resultaten STENOX Dag 1-12 Placebo Enox 40mg Enox 1,5mg/kg Tenoxicam 1. DVT/Longembolie 4 (p =0.37) 1 (p =0.37) 2 (p =0.69) 2. DVT/LE of trombusprogressie op dag 12 tov dag 1 34 9 (p < .001) 7 (p < .001) 14 (p < .01) Geen verschillen in demografische gegevens behandelgroepen Geen significant verschil in complicaties Geen significant verschil in pijn Dag 1-90 Placebo Enox 40mg Enox 1,5mg/kg Tenoxicam 1. DVT/Longembolie 5 6 (p = 0.76) 4 (p > .99 ) 4 (p > .99) 2. DVT/LE of trombusprogressie op dag 90 tov dag 1 38 19 (p =.005) 17 (p = .003) 16 (p = .005) Uitkomst 1= Onderling geen verschil in incidentie DVT tov placebo. Uitkomst 2= significante daling incidentie DVT/trombusprogressie actieve groepen onderling tov placebo op dag 12. Hoewel er een voorkeur lijkt voor actieve behandelgroep om DVT te voorkomen was dit niet significant verschillend (wellicht door te kleine groep) Lijkt alsof er in de eerste 2 weken hogere incidentie in placebo en tenoxicam groep is, dit lijkt juist in de periode 14dgn-3mnd verhoogd in de heparine groep

Materiaal en Methode Rathbun et al Dubbel blind, dubbel dummy gerandomiseerde gecontroleerde studie Inclusie: pt met tromboflebitis extremiteit, > 18jr, 40kg<gewicht <135kg, echografisch bewezen. N=72 Exclusie: contra indicaties NSAID/ heparinen, zwangerschap, gewicht, bloedingsrisico’s. N= 230 Ibuprofen 3dd 800mg & placebo 7 dagen N=35 Dalteparine start 200u/kg + 10.000U 6 dgn & placebo, N= 37 Dag 7-9 follow up (lab & echografie) Uitkomsten: DVT of trombusprogressie op dag 14-16 en 3 maanden vermindering van pijn (middels VAS score) op dag 1, dag 7 en dag 14 Complicaties: dood, grote (daling Hb 2 punten, 2PC nodig bij transfusie, intracraniale bloedingen, retro peritoneale bloedingen) en minder grote bloedingen, trombocytopenie (50% daling t.o.v. start) e.a.. Trombus extensie -> switch naar anticoagulantia Geen trombus extensie & geen symptomen -> follow up dag 14-16 met echografie Persisteren trombus -> medicatie continueren 7 dagen, follow up dag 14-16 Follow up 1 & 3 maanden

Resultaten Rathbun et al. Geen demografische verschillen in behandelgroepen Geen significant verschil in vermindering van pijn & complicaties tussen beide groepen Trombusprogressie/DVT/longembolie NSAID Dalteparine P-waarde 14 dagen 4/35 0/37 0,005 3 maanden 6/35 4/37 0,51

Bespreking Rathbun et al.& STENOX Beide studies methodologisch goed Beide groepen demografisch gelijk Strenge exclusie criteria waardoor 2/3e afviel en geen subgroep analyse mogelijk Kleine studie populatie Korte behandelduur Mogelijk daardoor geen significantie Rathbun geen beschrijving statistische analyses + geen powerberekening vooraf beschreven STENOX: Gift door Aventis (Clexane) Subgroep analyse: Ik zou dat maar als 'jammer' brengen; in principe is het achteraf kijken in subgroepen of daar misschien wel een significant resultaat is gehaald een hachelijke onderneming, tenzij je die subgroepen van te voren al benoemt (en je powerberekening er op aanpast)

Bespreking Rathbun et al.& STENOX Geen tenoxicam in NL Ibuprofen 800mg niet standaard

Conclusie Er lijkt enig bewijs te zijn dat 14 dagen laag moleculaire heparine minder trombusprogressie geeft dan NSAID Na 3 maanden geen verschil meer tussen behandelingen Mogelijk rebound fenomeen na staken heparinen, dan wel te korte behandelduur Geen verschil in bijwerkingen bij beide behandelingen Geen verschil in pijn

Kosten? Bron: Medicijnkosten.nl Ibuprofen 800mg ret. 20st: €2,81 Ibuprofen 600mg 20 st: €0,61 Dalteparine 10.000U, 7 inj: € 49,19 Enoxaparine 100mg/ml, 7x 0.4ml: € 23,68 Enoxaparine 100mg/ml, 7x 0.8ml: € 47,36 Excl. kosten thuiszorg (bijdrage afhankelijk van leeftijd en inkomen)

Relevantie praktijk Volgens NHG richtlijnen geen duidelijke voorkeur voor bepaalde behandeling NHG advies: NSAID pijnstillend en mogelijk trombusvorming verminderend Alternatief trombusexpressie Bij tromboflebitis proximaal VSM: risico trombose Bij recidiveren advies doorverwijzing: onderliggend lijden? Vooralsnog geen reden tot veranderen huidige adviezen

Referenties Rathbun SW, Aston CE, Whitsett TL, A randomized trial of dalteparin compared with ibuprofen for the treatment of superficial thrombophlebitis. J Thromb Haemost. 2012 May;10(5):833-9. Superficial Thrombophlebitis Treated By Enoxaparin Study Group, A pilot randomized double-blind comparison of a low-molecular-weight heparin, a nonsteroidal anti-inflammatory agent, and placebo in the treatment of superficial vein thrombosis. Arch Intern Med. 2003 Jul 28;163(14):1657-63.

Vragen?