Marc Bonten University Medical Center Utrecht “Antibiotica resistentie in Nederlandse ziekenhuizen: Nu en in de toekomst” Marc Bonten University Medical Center Utrecht

Historische sterfte door infectieziekten Spaanse griep, 95% v/d sterfte door bacteriële superinfectie Antibiotica Sterfte in de Verenigde Staten 1900 -1999

Ontdekking van antibiotica “The time may come when penicillin can be bought by anyone in the shops. Then there is the danger that the ignorant man may easily underdose himself and by exposing his microbes to non-lethal quantities of the drug make them resistant.” Alexander Fleming 1945

Hoe werken antibiotica? Selectief verschil tussen doden van bacteriën en doden van mensen Aangrijpingspunt: specifiek onderdeel bacterie Eiwit-productie Celwand DNA

Hoe werken antibiotica? -Beta-lactam antibiotica (penicilline) -Vancomycine -Daptomycine -Tetracycline -Rifampicine -Aminoglycosiden Eiwit-productie Celwand DNA -Chinolonen -Sulfonamiden

Hoe werkt resistentie? Antibioticum

Hoe werkt resistentie? Antibioticum 1. Aanpassing aangrijpingspunt

Hoe werkt resistentie? Antibioticum 2. Wegpompen antibiotica 1. Aanpassing aangrijpingspunt

Hoe werkt resistentie? Antibioticum 2. Wegpompen antibiotica 3. Vernietigen antibiotica 1. Aanpassing aangrijpingspunt

De mechanismen van resistentie 1. Aanpassen aangrijpingspunt  MRSA 2. Antibiotica uitpompen  Pseudomonas 3. Antibiotica vernietigen  ESBL, OXA 48 (Pseudomonas VIM)

Een ziekenhuisuitbraak met Klebsiella Oxa-48

Signaleringsoverleg AMR/ZI Criteria voor melding: - Uitbraken die de toegankelijkheid van de zorg negatief beïnvloeden (of bij een dreiging hiertoe) -> bij (dreigende) sluiting van (een deel van) een afdeling. - Uitbraken waarbij, ondanks ingestelde infectiepreventiemaatregelen, transmissie blijft bestaan. Fase 1: Geen verdere implicaties voor de (publieke) zorg verwacht, en naar verwachting zal het signaal spoedig van de website verdwijnen. Een signaal kan maximaal 2 maanden in fase 1 verblijven. Fase 2: Aanvullende informatie nodig voor beoordeling, duurt langer dan verwacht: informatie opvragen. Fase 3: Mogelijke dreiging, vertegenwoordigers van de instelling(en) waar het probleem zich voordoet contacteren of uitnodigen. Fase 4: Reactie is onvoldoende, aanpak niet effectief, hulpvraag vanuit uitbraakteam: ondersteuning aanbieden. Fase 5: Na meerdere interacties nog steeds onvoldoende effectieve actie of ondersteuning wordt afgehouden: overleg met IGZ om hulp te laten accepteren. Fase 0: Afgerond. Een signaal in fase 0 blijft nog 6 maanden zichtbaar op de NVMM website.

Duur van gemelde uitbraken Signaleringsoverleg AMR/ZI Gemiddelde = 70 dgn (+ 55 dgn, range 6-244 dgn)

Aard van gemelde uitbraken Signaleringsoverleg AMR/ZI

Fasering gemelde uitbraken Signaleringsoverleg AMR/ZI

De big 3 VRE MRSA ESBL

VRE: 1998-1999 !

Enterokokken Enterococcus faecalis – Enterococcus faecium Intrinsiek voor bijna alle antibiotica, behalve Amoxicilline Vancomycine Linezolid, daptomycine VS Jaren 80: toename E. faecium, ARE Jaren 90: toename E. faecium, VRE

VRE in Europe 2001 http://www.ecdc.europa.eu/en/healthtopics/antimicrobial_resistance/database/Pages/database.aspx

VRE in Europe 2005 http://www.ecdc.europa.eu/en/healthtopics/antimicrobial_resistance/database/Pages/database.aspx

VRE in Europe 2012 http://www.ecdc.europa.eu/en/healthtopics/antimicrobial_resistance/database/Pages/database.aspx

Average no. of invasive ampR enterococci Toename Ampicilline Resistente E. faecium (ARE) in Nederlandse ziekenhuizen University Non-university Average no. of invasive ampR enterococci per hospital Top et al., JCM 2008

Number of E. faecium blood stream infections Estimated number of ARE bacteremias in the Netherlands based on ISIS-AR period 2012-2013 (Nov) 1573 Yearly 19% increase in E. faecium bloodstream infections in Europe (EARSS) in 2002-2008 http://ecdc.europa.eu/en/activities/surveillance/EARS-Net/database/Pages/database.aspx

12 STs found in >1 hospital ST117: 13 hospitals ST203: 9 hospitals Hospitals with VRE April 2011 – August 2013 28 Hospitals 311 VRE 151 vanA 159 vanB 1 vanA - vanB 25 different STs / clones 14 hospitals with > 1 ST 12 STs found in >1 hospital ST117: 13 hospitals ST203: 9 hospitals ST18: 7 hospitals ST78: 6 hospitals

1720 isolates 491 STs “CC17” Three lineages Lin-17, -18, -78 AmpR

Beloop ARE en VRE in VS en elders Increased prevalence AmpR H-Efm Low prevalence van genes H-VRE epidemic USA HGT van Increased prevalence AmpR H-Efm Low prevalence van genes Low prevalence AmpR H-Efm High prevalence van genes Other countries HGT van HGT van 1970 1980 1990 2000 2010

“They're living proof that MRSA doesn't have to be a death sentence; that there is light at the end of the tunnel.” a comprehensive, user-friendly, non-intimidating and positive book about how to overcome MRSA EUR 25,92

Wat maakt iets tot een bedreiging voor de volksgezondheid? Aanwezigheid van een groot reservoir Hoge verspreidingsgraad (in de community en/of in zorginstellingen) Hoge besmettingsgraad, maar korte besmettingsduur Lage besmettingsgraad, maar lange besmettingsduur Hoge virulentie Weinig (of geen) behandelopties

Doel: Vaststellen van prevalentie en duur van vMRSA acquisitie na korte blootstelling aan varkens en vleeskalveren. Acquisitie van vMRSA aangetoond na 34 exposities (17%) en 31 van hen (94%) waren kweeknegatief na 24 uur.

1 van 534 personen (0.2%) zonder contact met vee waren gekoloniseerd met vMRSA (95% CI <0.01–1.2). 13 van 49 personen (26.5%) die op een boerderij werkten of woonden waren gekoloniseerd met vMRSA (95% CI, 16.1–40.4).

RA animal-associated MRSA 0,16 RA hospital-associated MRSA 0,68 – 0,93 → RA ratio 5,90 (95% CI 2,24-23,81) RA animal-associated MRSA 0,12 RA hospital-associated MRSA 0,52 → RA ratio 4,40

+ vancomycine (100%) + daptomycine (100%) M. Wulf, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2012 ;31:61-5

Wat maakt iets tot een bedreiging voor de volksgezondheid? Groot reservoir bij dieren en hoge besmettingskans na direct contact met dieren Lage verspreidingsgraad (in de community en/of in zorginstellingen) Lage besmettingsgraad, en korte besmettingsduur Lage/normale virulentie Nog redelijk wat behandelopties

What is similarity? 0% 100% 36-56% 11%

Typisch Nederlandse aanpak

Time trends in ICUs that started SDD/SOD

Cumulative abundance of antibiotic resistance gene families Colour codes indicate resistance gene families (B, b-lactams; A, aminoglycosides; M, macrolides; T, tetracyclines; G, glycopeptides; S, sulphonamides; C, chloramphenicols; Tr, trimethoprim).

Relative abundance of the aminoglycoside resistance genes aph(2′′)-Ib and aadE-like in 13 ICU patients receiving SDD Deze bevindingen tonen dat het darm microbioom en het aantal resistentiegenen daarin ingrijpend veranderen tijdens IC-verblijf en SDD. De bevindingen suggereren dat de gevonden resistentiegenen in de anaerobe darmflora zitten (dus niet kweekbaar) en op overdraagbare genetische elementen (plasmiden).

Conclusies Uitbraken met HRMO komen voor in Nederlandse ziekenhuizen (en worden gemeld). VRE, MRSA en ESBL meest gemeld Relatie met dierlijk reservoir “onduidelijk”. Prevalentie in Nederlandse ziekenhuizen nog steeds erg laag, vergeleken met de rest van de wereld. Hierdoor kunnen we “omstreden” maatregelen, zoals SDD/SOD, blijven toepassen tot …..