DUOS jaarsymposium 2014 CAST, TOTAX en therapievolgorde in mCRPC patiënten dr. M.D. Wissing

Disclosure belangen spreker (potentiële) belangenverstrengeling Geen  Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven Geen Sponsoring of onderzoeksgeld Honorarium of andere (financiële) vergoeding Aandeelhouder Andere relatie, namelijk …

Introductie – Behandeling van mCRPC Behandeling van patiënten met gemetastaseerd, castratie-resistent prostaatcarcinoom (mCRPC) 1e lijn: docetaxel 2e/hogere lijn: Cabazitaxel Abiraterone Enzalutamide Radium-223 Docetaxel rechallenge (Mitoxantrone)

Introductie – Overleving na 2e lijns behandelingen Cabazitaxel - TROPIC Abiraterone - COU-AA-301 Enzalutamide - AFFIRM Radium-223 - ALSYMPCA Bahl et al., 2013; Fizazi et al., 2012; De Bono et al., 2012; Parker et al., 2013

Introductie – Overleving na 2e lijns behandelingen Docetaxel rechallenge: Geen voordeel OS (18.2 vs 16.8 maanden, p=0.35) Wel voordeel PSA verbetering (p<0.001) en response. The remaining 47 (17.4%) received non-taxane based second-line therapy (mitoxantrone/prednisone (alone, n=18, combined with estramustine, n=1), vinorelbine (alone, n=6, combined with estramustine, n=2), platinum-based therapy (n=8), diethylstilbestrol (n=7), cyclophosphamide (n= 4), capecitabine (n= 1)). Oudard et al., 2014; Loriot et al., 2010; Caffo et al., 2012; Heck et al., 2012

Introductie – Overleving na 2e lijns behandelingen Docetaxel rechallenge: Geen voordeel OS (18.2 vs 16.8 maanden, p=0.35) Wel voordeel PSA verbetering (p<0.001) en response. Andere single arm studies hadden vergelijkbare resultaten: The remaining 47 (17.4%) received non-taxane based second-line therapy (mitoxantrone/prednisone (alone, n=18, combined with estramustine, n=1), vinorelbine (alone, n=6, combined with estramustine, n=2), platinum-based therapy (n=8), diethylstilbestrol (n=7), cyclophosphamide (n= 4), capecitabine (n= 1)). Study # pts PSA >50% ↓ Mediane PFS (mnd) Mediane OS (mnd) Loriot 39 38% 4.3 15.8 Caffo 46 66% N/A 32* Heck 44 28% 5.9 21.8 Oudard et al., 2014; Loriot et al., 2010; Caffo et al., 2012; Heck et al., 2012

Introductie – Onderzoeksvragen behandeling mCRPC Therapievolgordes: Cabazitaxel na abiraterone (CAST, Sella et al., Al Nakouzi et al., Pezaro et al.,) Abiraterone na cabazitaxel (CAST) Enzalutamide na abiraterone (presentatie Badrising) Abiraterone na enzalutamide (Loriot et al., Noonan et al.) Andere sequenties Combinaties? (o.a. STAMPEDE, CATCH) Therapieduur: Optimale aantal taxaanbehandelingen (TOTAX) Targeting the Androgen Receptor Confers In Vivo Cross-resistance Between Enzalutamide and Docetaxel, But Not Cabazitaxel, in Castration-resistant Prostate Cancer. Van Soest CATCH: tasquinimod+cabazitaxel STAMPEDE: o.a. Abi+enza Sella et al., 2014; Al Nakouzi et al., 2014; Pezaro et al., 2014; Loriot et al., 2013; Noonan et al., 2013

CAST-studie – Introductie Cabazitaxel en abiraterone sequential treatment in patiënten met mCRPC behandeld met docetaxel Retrospectief, multicenter (12 Nederlandse centra), observationeel Exclusie: abiraterone/cabazitaxel vóór docetaxel gehad Primaire uitkomst: OS Secundaire uitkomsten: PFS biochemische PFS beste klinische respons beste PSA respons Wissing et al., 2014

CAST-studie – Resultaten: Cab->Abi vs Abi->Cab Conclusie: geen verschil in OS tussen Cab->Abi en Abi->Cab; mogelijk wel verschil in PFS, echter, een directe vergelijking is niet mogelijk.

CAST-studie – Resultaten: Cab/Abi 2e lijns therapie Conclusie: Geen verschil OS bij behandeling met cabazitaxel of abiraterone in de 2e lijn, tenzij alleen abiraterone gegeven wordt. Alle patiënten met Cab/Abi in de 2e lijn Patiënten behandeld met Cab óf Abi in de 2e lijn

CAST-studie – Resultaten: latere lijn Cabazitaxel na abiraterone en abiraterone na cabazitaxel hebben beide antitumor activiteit in mCRPC patiënten Echter, de effectiviteit van met name cabazitaxel was lager in de latere lijn (mediane PFS 5.0 vs 2.6 mnd, p <0.001) Maximum change from baseline Median PFS cab1: 5.0 cab2: 2.6 Median PFS abi1: 2.7 abi2: 2.4 Wissing et al., 2014

CAST-studie – Resultaten: latere lijn Cabazitaxel na abiraterone Abiraterone na cabazitaxel Study # pts PSA >50% ↓ Mediane PFS (mnd) Mediane OS (mnd) CAST 69 31.8% 2.6 7.1 Al Nakouzi 79 35.4% 4.4 10.9 Sella 24 31.5% N/A 8.2 Pezaro 41 39.0% 4.6 15.8 Study # pts PSA >50% ↓ Mediane PFS (mnd) Mediane OS (mnd) CAST 63 18.0% 2.4 8.3 Sella et al., 2014; Al Nakouzi et al., 2014; Pezaro et al., 2014; Wissing et al., 2014

CAST-studie – Resultaten: subgroep analyse Wissing et al., 2014

TOTAX-studie – Onderzoeksvraag & achtergrond Wat is de invloed van het aantal cycli taxanen op de ziekteprogressie en overleving van patiënten met mCRPC? Max. 10 cycli taxanen in fase III studies vanwege toxiciteit. >10 cycli taxanen worden goed verdragen. Pond et al. suggereren dat 10 cycli de optimale antitumor effectiviteit heeft In het Nederlandse cabazitaxel CUP en de CAST-studie hadden de patiënten met de meeste cabazitaxel de langste overleving. Drie patiënten >10 cycli cabazitaxel; 3/3 langste TTP, 2/3 langste OS Tannock et al., 2004; De Bono et al., 2010; Nishimura et al., PMID 22350099; Pond et al., 2012; Wissing et al., 2013; Wissing et al., 2014

TOTAX-studie – achtergrond Cabazitaxel CUP: De patiënt met de meeste cabazitaxel cycli had de langste TTPP, TTP en OS CAST-studie Cab->Abi groep: 10 cycli (n=6) >10 cycli (n=3) P-waarde TTPP 6,7 11,9 0,047 TTP 6,3 11,0 0,029 OS 15,6 NB 0,420 10 cycli (n=14) >10 cycli (n=4) P-waarde TTPP 8,0 10,0 0,114 TTP 7,9 0,392 OS 31,3 NB 0,230 Drie patiënten >10 cycli cabazitaxel; 3/3 langste TTP, 2/3 langste OS Wissing et al., 2013; Wissing et al., 2014

TOTAX – huidige status Doel: 250 patiënten 98 patiënten geïncludeerd Deelnemende centra Collaborators LUMC M.D. Wissing, A.J. Gelderblom EMC E.S. de Morrée, W. van Weerden, R. de Wit Sint Franciscus Gasthuis P. Hamberg Reinier de Graaf Gasthuis V. Dezentjé, M. Bos NKI/Antoni van Leeuwenhoek A.M. Bergman Hagaziekenhuis D. Houtsma Doel: 250 patiënten 98 patiënten geïncludeerd Definitieve analyse: juli 2015

TOTAX – Voorlopige resultaten docetaxel A: TTP, aantal kuren 1e docetaxel B: OS, aantal kuren 1e docetaxel C: OS, totaal aantal docetaxel kuren 1 = 6-9 kuren 2 = 10 kuren 3 = >10 kuren n=94 P=0.001 B C n=95 P=0.127 n=95 P=0.020 B: indien alleen 6-9 vs 10, p=0.046 1= 6-9 kuren (n=69/70) 2= 10 kuren (n=21) 3= >10 kuren (n=4)

TOTAX – Voorlopige resultaten cabazitaxel A: TTP, aantal kuren 1e docetaxel B: OS, aantal kuren 1e docetaxel C: OS, totaal aantal docetaxel kuren 1 = 6-9 kuren 2 = ≥10 kuren n=23 P=0.151 B C n=23 P=0.032 B: indien alleen 6-9 vs 10, p=0.046 1= 6-9 kuren (n=69/70) 2= 10 kuren (n=21) 3= >10 kuren (n=4) n=23 P=0.029

TOTAX – Voorlopige resultaten alle taxanen OS, totaal aantal taxaankuren 1 = 6-9 kuren 2 = 10 kuren 3 = >10 kuren B n=58 P<0.001 OS, totaal aantal taxaankuren 1 = 10-14 kuren 2 = ≥15 kuren B: indien alleen 6-9 vs 10, p=0.046 1= 6-9 kuren (n=69/70) 2= 10 kuren (n=21) 3= >10 kuren (n=4)

Conclusies De optimale therapievolgorde voor mCRPC patiënten is onvoldoende bekend. In latere lijnen zijn therapieën minder effectief, maar nog wel antitumor activiteit hebben. Eerste studies suggereren dat de volgorde weinig invloed heeft op de klinische uitkomst. Echter, prospectieve/comparatieve studies ontbreken. TOTAX: voorlopige data suggereren dat meer taxaankuren tot een langere TTP en OS leiden; mogelijk wordt een plateaufase bereikt na 10 achtereenvolgende taxaankuren. Nadere analyses volgen.

Bronnen Al Nakouzi et al., Cabazitaxel Remains Active in Patients Progressing After Docetaxel Followed by Novel Androgen Receptor Pathway Targeted Therapies. Eur Urol. 2014 May 2. PMID: 24837187. Bahl et al., Impact of cabazitaxel on 2-year survival and palliation of tumour-related pain in men with metastatic castration-resistant prostate cancer treated in the TROPIC trial. Ann Oncol. 2013 Sep;24(9):2402-8. PMID: 23723295. Caffo et al., Multiple rechallenges for castration-resistant prostate cancer patients responding to first-line docetaxel: assessment of clinical outcomes and predictive factors. Urology. 2012 Mar;79(3):644-9. PMID: 22386418. De Bono et al., Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet. 2010 Oct 2;376(9747):1147-54. PMID: 20888992. Fizazi et al., Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2012 Oct;13(10):983-92. PMID: 22995653. Heck et al., Rational indication for docetaxel rechallenge in metastatic castration-resistant prostate cancer. BJU Int. 2012 Dec;110(11 Pt B):E635-40. PMID: 22889368. Loriot et al., The interval from the last cycle of docetaxel-based chemotherapy to progression is associated with the efficacy of subsequent docetaxel in patients with prostate cancer. Eur J Cancer. 2010 Jul;46(10):1770-2. PMID: 20483588. Loriot et al., Antitumour activity of abiraterone acetate against metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel and enzalutamide (MDV3100). Ann Oncol. 2013 Jul;24(7):1807-12. PMID: 23576708. Nishimura et al., Prolonged treatment with three-weekly docetaxel plus daily prednisolone for metastatic castration-resistant prostate cancer: a multicenter, phase II, open-label, non-comparative, extension study in Japan. Int J Clin Oncol. 2013 Apr;18(2):306-13. PMID: 22350099 Noonan et al, Clinical activity of abiraterone acetate in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after enzalutamide. Ann Oncol. 2013 Jul;24(7):1802-7. PMID: 23585511. Oudard et al., Docetaxel rechallenge in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. BJU Int. 2014 Jun 20. PMID: 24947139 Parker et al., Alpha Emitter Radium-223 and Survival in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 2013 Jul 18;369(3):213-23. PMID: 23863050. Pezaro et al., Activity of cabazitaxel in castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel and next-generation endocrine agents. Eur Urol. 2014 Sep;66(3):459-65. PMID: 24411987. Pond et al., Evaluating the value of number of cycles of docetaxel and prednisone in men with metastatic castration-resistant prostate cancer. Eur Urol. 2012 Feb;61(2):363-9. PMID: 21715086 Scher et al., Increased Survival with Enzalutamide in Prostate Cancer after Chemotherapy. N Engl J Med. 2012 Sep 27;367(13):1187-97. PMID: 22894553. Sella et al., Activity of cabazitaxel after docetaxel and abiraterone acetate therapy in patients with castration-resistant prostate cancer. Clin Genitourin Cancer. 2014 Dec;12(6):428-32. PMID: 25066221 Tannock et al., Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med. 2004 Oct 7;351(15):1502-12. PMID: 15470213. Wissing et al., Cabazitaxel in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: results of a compassionate use program in the Netherlands. Clin Genitourin Cancer. 2013 Sep;11(3):238-250. PMID: 23659772. Wissing et al., CAST: A retrospective analysis of cabazitaxel and abiraterone acetate sequential treatment in patients with metastatic castrate-resistant prostate cancer previously treated with docetaxel. Int J Cancer. 2014 Sep 20. PMID: 25242736.