MabThera® (rituximab) Klinische les rituximab Januari 2012

Inhoud presentatie Werkingsmechanisme Geregistreerde indicaties Behandelschema’s Bijwerkingen Praktische richtlijnen

Werkingsmechanisme

Structuur IgG molecuul Rituximab is een klasse G (IgG1) chimeer monoklonaal antilichaam Fab deel klasse G (IgG1) chimeer monoklonaal antilichaam met meervoudig MoA : Fab: Fragment antigen binding Fc: Fragment crystallisable; activeren immunorespons Fc deel VL Variabele lichte keten VH Variabele zware keten Ck Constante deel zware keten Cy Constante deel zware keten Variabele regio muis Constante regio humaan 4

Werkingsmechanisme rituximab Rituximab bindt specifiek aan CD20 op het oppervlak van Maligne B-cellen en veroorzaakt: Geprogrammeerde celdood (apoptose) Complement gemedieerde cytotoxie (CDCC) Antilichaam afhankelijke cellulaire cytotoxie (ADCC) Verhoogt de gevoeligheid voor chemotherapie

Stamcellen en plasma cellen hebben geen CD20 expressie Cluster of differentiation; CD

Werkingsmechanisme Specifieke binding aan CD20 waardoor depletie van B-cellen door: Complement gemedieerde cytotoxie Antilichaam afhankelijke cellulaire cytotoxie Geprogrammeerde celdood (apoptose) Synergistische werking met chemotherapie Rituximab tast geen andere (delende) cellen aan Non-Hodgkin lymfoom (NHL) bestaat voor 85% uit CD20 positieve pre-B en B-cellen Chronische lymfatische leukemie (CLL) is een ophoping van kwaadaardige (rijpe) CD20 positieve B-cellen 7

Geregistreerde indicaties SPC MabThera december 2011

Rituximab geregistreerde indicaties Non-Hodgkin lymfoom (NHL) Voor de behandeling van nog niet eerder behandelde patiënten met stadium III-IV folliculair lymfoom in combinatie met chemotherapie. Onderhoudstherapie voor de behandeling van patiënten met folliculair lymfoom die responderen op inductietherapie. Als monotherapie voor de behandeling van patiënten met stadium III-IV folliculair lymfoom die chemoresistent zijn of bij wie een tweede of volgend recidief optreedt na chemotherapie. In combinatie met CHOP (cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednisolon) chemotherapie voor de behandeling van patiënten met CD20 positief diffuus grootcellig B-cel non-Hodgkin lymfoom. SPC MabThera december 2011 9

Rituximab; geregistreerde indicaties Chronische lymfatische leukemie (CLL) In combinatie met chemotherapie voor de behandeling van patiënten met onbehandelde en recidiverende/refractaire chronische lymfatische leukemie. Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid bij patiënten die eerder zijn behandeld met monoklonale antilichamen waaronder rituximab, of patiënten refractair voor eerdere behandeling met rituximab plus chemotherapie. SPC MabThera december 2011

Behandelschema’s

NHL Rituximab in combinatie met chemotherapie (1) Dag 1 van elke chemotherapiecyclus na toediening/inname van het corticosteroïd (indien van toepassing) De dosering is 8 infusies van 375 mg/m² Geen significante toename in bijwerkingen door toevoeging van rituximab aan chemotherapieschema's (CHOP, MCP, CHVP-IFN CVP)1 1. P. Solal-Céligny Leukemia Res 30S1 (2006) S16-S21 12

NHL Rituximab in combinatie met chemotherapie (2) kuur 1 kuur 2 kuur 3 kuur 4 kuur 5 kuur 7 kuur 8 kuur 6 chemotherapie rituximab 375 mg/m2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 prednison 100 mg/dag rituximab 375 mg/m2 chemotherapie Dag SPC MabThera december 2011 13

NHL rituximab onderhoudstherapie Start na respons (PR of CR) op inductietherapie Niet eerder behandeld folliculair lymfoom: Eenmaal in de twee maanden 375 mg/m2 tot progressie of gedurende een maximale periode van twee jaar (beginnend twee maanden na laatste dosis van de inductietherapie) Recidiverend/refractair folliculair lymfoom: Eenmaal in de drie maanden 375 mg/m2 tot progressie of gedurende een maximale periode van twee jaar (beginnend drie maanden na laatste dosis van de inductietherapie) SPC MabThera december 2011 14

NHL Rituximab monotherapie Inductietherapie of herbehandeling1 Vier infusies (dag 1, 8, 15, 22) Therapieduur: 22 dagen Poliklinische of dagbehandeling Relatief mild bijwerkingenprofiel2 97% van de patiënten voltooit de therapie2 Week 1 Week 2 Week 3 Week 4 rituximab 375 mg/m2 1. SPC MabThera december 2011 2. McLaughlin et al. Semin Oncol 1999;26(5 suppl 14):79 15

CLL; rituximab in combinatie met chemotherapie Na toediening van het corticosteroïd (indien van toepassing) 375 mg/m2 op dag 0 van de eerste behandelingscyclus 500 mg/m2 op dag 1 van elke volgende cyclus (6 cycli in totaal). De chemotherapie dient gegeven te worden na infusie van MabThera. SPC MabThera december 2011 16

Rituximab infusie Weinig belastend infusieschema Rituximab kan poliklinisch worden toegediend infusie startdosis ophogen met maximaal 1e 50mg/uur elke 30 min. 400mg/uur volgende 100mg/uur 400 mg/uur Gemiddelde duur 1e infusie: 5,2 uur Gemiddelde duur volgende infusies: 3,5 uur bij 375 mg/m2 (NHL) 4,5 uur bij 500 mg/m2 (CLL) 17

Rituximab premedicatie (1) Een uur voor iedere infusie: paracetamol (antipyreticum; 1000 mg per os) clemastine (Tavegyl®; antihistaminicum; 2 mg intraveneus of per os) / difenhydramine Adequate hydratatie en toediening van een urinezuur verlagend middel, te starten 48 uur voorafgaand aan de start van de behandeling, wordt aanbevolen bij CLL patiënten ter verlaging van het risico op tumorlysis syndroom. 18

Rituximab premedicatie (2) Premedicatie met glucocorticoïden dient te worden overwogen wanneer rituximab niet wordt gegeven in combinatie met een glucocorticoïd-bevattende chemotherapie voor de behandeling van non-Hodgkin lymfoom en CLL. Bij CLL patiënten waarvan het lymfocyten aantal > 25 x 109/L, wordt aanbevolen om prednison/prednisolon 100 mg intraveneus kort voor de infusie met rituximab toe te dienen ter vermindering van het aantal en de ernst van acute infusiereacties en/of cytokine release syndroom.

Extra voorzorgsmaatregelen bij hoge tumorlast Patiënten met een hoge tumorlast of een groot aantal (25x109/L) circulerende maligne cellen, zoals patiënten met CLL, moeten zeer nauwgezet gevolgd worden gedurende de eerste rituximab infusie. Een verlaagde infusiesnelheid voor de eerste infusie of het verdelen van de dosis over twee dagen gedurende de eerste cyclus, dient bij deze patiënten te worden overwogen.

Rituximab verpakkingsvormen Verpakking met 2 flacons à 100 mg/10 ml Verpakking met 1 flacon à 500 mg/50 ml Dosering NHL: 375 mg/m2 Dosering CLL: 375 mg/m2 eerste infusie en 500 mg/m2 volgende infusies Een NHL patiënt (70 kg, 170 cm) gebruikt 680 mg per infusie (maximaal 8 infusies) Een CLL patiënt (70 kg, 170 cm) gebruikt 680 mg bij de eerste en 910 mg bij de volgende infusies (maximaal 6 infusies) 21

Bijwerkingen

Rituximab bijwerkingen (1) Bijwerkingen die zeer vaak voorkomen bij patiënten met NHL en CLL behandeld met rituximab mono-/ onderhoudstherapie of in combinatie met chemotherapie: Infecties (bacterieel & viraal) Bronchitis Neutropenie Febriele neutropenie Leukopenie Trompocytopenie Infusie gerelateerde reacties Angio-oedeem Misselijkheid Jeuk (pruritus) Huiduitslag Haaruitval (alopecia) Zwakte Koorts Rillingen Hoofdpijn Verlaagde IgG spiegels SPC MabThera december 2011 23

Rituximab bijwerkingen (2) Percentage patiënten met bijwerkingen op rituximab monotherapie infusie 1 infusie 2 infusie 3 infusie 4 0% 20% 40% 60% 80% 100% graad 1 graad 2 graad 3 McLaughlin et al. Semin Oncol 1999;26(5 suppl 14):79 24

Praktische richtlijnen 25

Controles tijdens toediening Controle tensie, temperatuur, pols Eerste uur iedere 15 minuten Tijdens inlopen 1 keer per uur Na inlopen 15 minuten na afloop Bij complicaties iedere 15 min. tot 2 uur na afloop Crash car dient binnen handbereik te zijn 26

In geval van infusiereactie Lijn rituximab stoppen Lijn met NaCl 0,9% open Specialist of arts i.o. oproepen Bed in Trendelenburg stand Controles: tensie, temperatuur, pols Na herstel: herstarten 50% toedieningssnelheid 27

Tips Houding patiënt: liggend Mobiel infuus (i.v.m. toiletgang) Deken/kruik bij de hand Eventuele afspraken met anesthesist (i.v.m. aanprikken patiënt) Gebruik van logboek Vroeg starten (9.00-10.00 uur) Vaste collega inplannen 28

MabThera® (rituximab)